鄒建東 卞衛(wèi)和 任小梅 劉 芳

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，南京，210029)

乳腺增生病是指乳腺導管、乳腺小葉、腺泡上皮、纖維組織的單項或多項良性增生。以周期性加重的乳房脹痛和多發(fā)性乳房腫塊為主要臨床特點［1］。本病較為常見，國內報道其發(fā)病率在10%左右，且多發(fā)于30～50歲婦女，男子亦有發(fā)生。本病原因迄今尚未明確，目前主要認為與人體的內分泌功能紊亂，特別是與婦女的卵巢功能失調有關。本研究為消癖顆粒治療乳腺增生病痰瘀互結沖任失調證的有效性和安全性的隨機、雙盲雙模擬、多中心臨床試驗研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 1)診斷標準參照“中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)病證診斷療效標準》，國家中醫(yī)院管理局ZY/T001.1－001.9－94，1994－06－28發(fā)布”［2］、中醫(yī)診斷標準參照中國中醫(yī)藥外科學會乳腺病專業(yè)委員會2002年討論修訂的《乳腺增生病診斷、辨證及療效評價標準》［3］，《中藥新藥臨床研究指導原則》中藥新藥治療乳腺囊性增生病的臨床研究指導原則［4］制定。2)符合乳腺增生病診斷標準及中醫(yī)痰瘀互結、沖任失調證辨證標準者［5］。3)年齡18～50歲，女性，有基本規(guī)則的月經(jīng)周期和經(jīng)期，入選時為月經(jīng)凈后第3 d。4)1個月以來未使用治療乳腺增生病的中西藥物。半年以來未使用激素類制劑。5)病程超過3個月。6)知情同意，自愿受試。獲得知情同意書過程應符合 GCP 規(guī)定［6］。

1.2 臨床資料 本研究由南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準，由江蘇省中醫(yī)院、長春市中醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、黑龍江中藥大學附屬第一醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院和天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院等8家單位參加，參加本試驗志愿受試患者共計478名，其中試驗組359例，平均年齡(32.99±8.94)歲，平均病程(32.52±38.23)個月，乳房疼痛天數(shù)(7.31±3.55)d，疼痛程度自評分(5.76±1.64)，B超乳腺靶腫塊腺體厚徑(1.36±0.38)cm;對照組119例，其中平均年齡(33.86±9.29)歲，平均病程(34.92±38.91)個月，乳房疼痛天數(shù)(7.12±3.29)d，疼痛程度自評分(5.77±1.60)，B超乳腺靶腫塊腺體厚徑(1.32±0.39)cm。兩組在年齡、病程、乳房疼痛天數(shù)疼痛程度自評分、B超乳腺靶腫塊腺體厚徑等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組具有可比性。

1.3 治療方法 試驗組服用消癖顆粒，口服，每次1袋，3次/d，乳核散結片模擬劑，口服，每次4片，3次/d;對照組服用乳核散結片，口服，每次4片，3次/d;消癖顆粒模擬劑，口服，每次1袋，3次/d。服藥時點:首次服藥在月經(jīng)干凈后第3 d開始服藥，第2、3個月在月經(jīng)凈后第3 d(±2 d)開始服藥，經(jīng)期停服［7］。療程:服藥1個月經(jīng)周期為1個療程，連續(xù)觀察時間為3個月經(jīng)周期。臨床痊愈者隨訪1個月。

1.4 統(tǒng)計學處理 本研究數(shù)據(jù)報告采用南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院和南京海泰醫(yī)療信息系統(tǒng)有限公司研發(fā)的臨床研究數(shù)據(jù)采集與管理系統(tǒng)(E－Clinical Study)［8－9］，采用 SAS9.2統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理。分類指標的統(tǒng)計描述用例數(shù)和百分比表示，計量指標采用均數(shù)、標準差、中位數(shù)、四分位數(shù)、最小值、最大值進行描述。假設檢驗:主要療效指標的假設檢驗用優(yōu)效性檢驗。其余指標用雙側顯著性檢驗，取顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 兩組病例完成情況 8家中心共計入組478例(試驗組359例，對照組119例)，其中脫落5例(均為試驗組)，脫落率占試驗組1.39%。安全性分析集476例(試驗組357例，對照組119例)，占入組病例的99.58%。全分析集476例(試驗組357例，對照組119例)，占入組病例的99.58%。

2.2 兩組乳房疼痛記分 治療后的組間比較和改善情況的組間比較差異均有統(tǒng)計學意義。兩組試驗前后的組內比較差異均有統(tǒng)計學意義。證明試驗組與對照組均可改善乳腺增生患者的乳房疼痛記分，且試驗組優(yōu)于對照組(見表1)。

表1 乳房疼痛治療后記分減少情況(FAS)檢驗

2.3 乳房觸痛 治療后的組間比較和改善情況的組間比較差異均有統(tǒng)計學意義。兩組試驗前后的組內比較差異均有統(tǒng)計學意義。證明試驗組與對照組均可改善乳腺增生患者的乳房觸痛記分，且試驗組優(yōu)于對照組(見表2)。

表2 乳房觸痛治療后記分減少情況(FAS)檢驗

2.4 乳腺質地 治療后的組間比較和改善情況的組間比較差異均有統(tǒng)計學意義。兩組試驗前后的組內比較差異均有統(tǒng)計學意義。證明試驗組與對照組均可改善乳腺增生患者的乳腺質地，且試驗組優(yōu)于對照組(見表3)。

表3 乳腺檢查質地比較情況(FAS)檢驗

2.5 中醫(yī)癥候療效 兩組中醫(yī)癥候療效的組間比較差異有統(tǒng)計學意義，試驗組優(yōu)于對照組(見表4)。

表4 中醫(yī)癥候療效(FAS)

2.6 安全性評價 試驗期間未發(fā)生嚴重不良事件。發(fā)生不良事件16例次，發(fā)生率試驗組2.80%(10例，10例次)，對照組5.04%(5例，6例次)。兩組間AE發(fā)生率差別無統(tǒng)計學意義。在AE中，試驗組10例與試驗藥物不相關;對照組2例與試驗藥物不相關，4例與試驗藥物相關性不確定。結果表明消癖顆粒具有良好的臨床使用安全性。

3 討論

乳腺增生病是乳腺導管和小葉在結構上的退行性和進行性變化，屬中醫(yī)“乳癖”范疇，是育齡婦女最常見的乳腺疾病，其發(fā)病率約占育齡婦女的42.8%，約占乳腺疾病的70%～78%。而且呈現(xiàn)年輕化趨勢，小于39歲為高發(fā)年齡組，其次為40～49歲年齡組。本病以乳房疼痛、腫塊等為主要癥狀，嚴重影響患者的生活質量。同時，由于乳腺增生病可以增加乳腺癌發(fā)生的危險性，其中乳腺纖維囊性增生病更被認為是乳腺癌癌前病變，是乳腺癌的高危因素。

中醫(yī)學認為，乳頭屬肝，乳房屬胃，沖為血海，任主胞宮，胞脈系肝腎，關系脾胃。《外科正宗》云:“乳頭為肝腎二脈之沖，乳房為陽明胃經(jīng)之會所”。沖任與腎相并而行，得腎滋養(yǎng);而腎氣化生天癸，天癸源于先天，藏于腎可激發(fā)沖任脈盛。沖任下起胞宮，上連乳房。沖任能促進胞宮、乳房有序地發(fā)揮其生理功能。腎氣—天癸—沖任相互影響，構成了中醫(yī)學獨特的女子“生理生殖性軸”，成為婦女月經(jīng)、乳房周期性變化的調節(jié)中心，腎氣是這個性軸的核心，沖任是這個性軸樞紐，而乳房與胞宮是這個性軸的靶器官。沖任為氣血之海，上榮為乳，下行為經(jīng)，沖任在腎的主導與天癸的作用下由盛而滿、由滿而溢、由溢而漸虛、由虛而漸復盛，具有先充盈后疏泄的特點，沖任的生理變化直接影響乳房與胞宮的變化。乳房也隨著沖任的生理變化在月經(jīng)周期中表現(xiàn)為經(jīng)前充盈和經(jīng)后疏泄。經(jīng)前之陰血充足，肝氣旺盛，沖任之氣血充盈，使乳腺小葉發(fā)生生理性增生;經(jīng)后隨著經(jīng)血外泄，肝氣得舒，沖任處于靜止狀態(tài)，使乳腺小葉由增殖轉為復舊。這一生理特點為確立中醫(yī)藥乳腺增生病補益肝腎、調理沖任以治本，疏肝理氣、活血化痰以治標的治療原則提供了理論依據(jù)。

消癖顆粒正是基于這一理論依據(jù)組方的，在本研究中，驗證了消癖顆粒具有疏肝活血、補腎助陽、調攝沖任、軟堅散結的功用。結果顯示消癖顆粒治療治療乳腺增生病痰瘀互結、沖任失調證具有較好的臨床療效和安全性。

［1］林毅.現(xiàn)代中醫(yī)乳房病學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002，101－111.

［2］國家中醫(yī)院管理局.中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)病證診斷療效標準》(ZY/T001.1 －001.9 －94)［S］.1994.

［3］中華中醫(yī)藥學會外科乳腺病專業(yè)委員會.乳腺增生病診斷、辨證及療效評價標準［S］.2002.

［4］衛(wèi)生部.《中藥新藥臨床研究指導原則》中藥新藥治療乳腺囊性增生病的臨床研究指導原則［S］.1997.

［5］熊寧寧，羅玫，蔣萌.中藥臨床試驗的適應證侯設計與療效評價［J］.中國臨床藥理學與治療學，2003，8(6):715－717.

［6］汪秀琴，熊寧寧，劉沈林.臨床試驗的倫理審查:風險與受益分析［J］.中國臨床藥理學與治療學，2003，8(6):718 －720.

［7］卜擎燕，熊寧寧，吳靜.臨床試驗中對照選擇的國際倫理要求［J］.中國臨床藥理學與治療學，2003，8(2):215－218.

［8］劉芳，熊寧寧，蔣萌.臨床試驗源文件與源數(shù)據(jù)的管理［J］.南京中醫(yī)藥大學學報2004，20(1):49 －50，53.

［9］鄒建東，熊寧寧，卜擎燕.審核臨床試驗數(shù)據(jù)的操作規(guī)程與SAS程序［J］.中國臨床藥理學與治療學，2003，8(5):596 －600.