郭 明 高鑄燁 王培利 史大卓

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管科，中國中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所，北京，100091)

血漿中總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白增高同時高密度脂蛋白減少定義為血脂異常。血脂異常是心肌梗死、腦卒中等致殘、致死性動脈粥樣硬化性疾病的重要獨立危險因素之一［1］。根據(jù)2004年美國國家膽固醇教育計劃第三次成人治療組工作報告(NCEPATPⅢ)以及2007年我國發(fā)布的《中國成人血脂異常防治指南》確定了以降低低密度脂蛋白膽固醇為治療血脂異常的首要目標(biāo)，并強調(diào)充分治療血脂異常是降低缺血性心血管事件危險性的關(guān)鍵［2］。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明他汀類藥物［3］(羥甲基戊二酸單酰輔酶A抑制劑)治療明顯降低心肌梗死、卒中等心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。

隨著他汀預(yù)防和治療心腦血管病的強化應(yīng)用及幾種降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，其有效性與安全性的問題備受關(guān)注。他汀類藥物的諸多不良反應(yīng)也是制約其臨床應(yīng)用的重要方面。具體表現(xiàn)為對肝腎功能(轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、蛋白尿)、肌肉系統(tǒng)(肌肉疼痛、無力、痙攣、肌酸激酶升高)，以及對神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生的作用［4］。因此，探索更加安全、高效的降脂藥物一直是預(yù)防心腦血管疾病基礎(chǔ)與臨床研究的熱點。

探索中藥降脂一直是我國中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域研究的重點，一些中藥復(fù)方在臨床試驗中顯示出一定的降脂作用。膽固醇水平的增高是唯一不需要其他危險因子協(xié)同而足以誘發(fā)和推進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［5］。中西醫(yī)學(xué)在對動脈粥樣硬化易損斑塊的防治方面，有“穩(wěn)定病變”與“通其血脈”的共同看法，因此，對中醫(yī)藥防治心血管病進(jìn)行探索具有實際意義［6］。

表1 常用的復(fù)方降脂中藥的成分

由于目前的降脂西藥存在有效性安全性的問題，所以傳統(tǒng)的中藥篩選出高效、低副作用的降脂的藥物引起了廣泛關(guān)注，開展降脂中藥(包括單體和復(fù)方)作用機制或靶點的實驗研究及其對心腦血管疾病治療效用的隨機對照的臨床試驗正日益成為各國研究的熱點。

1 傳統(tǒng)中藥降脂的作用機制

1.1 抑制外源性脂質(zhì)的吸收 膽固醇的吸收主要在小腸中進(jìn)行，腸道中的膽固醇主要來源于三方面:食物、肝臟分泌的膽汁、脫落的小腸上皮細(xì)胞。膽汁來源的膽固醇為游離形式，食物中的膽固醇部分是酯化的，必須經(jīng)過消化液中的膽固醇酯酶的作用水解為游離膽固醇才能被吸收。被吸收的膽固醇大部分在小腸黏膜中被?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(Acyl Coezyme A:cholesterolacyltransferase，ACAT)催化并重新酯化［7］，形成膽固醇酯，最后與載脂蛋白一起組成乳糜微粒，經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)［8］。肝臟細(xì)胞中的膽固醇由位于細(xì)胞頂面的轉(zhuǎn)運蛋白ABCG5/G8外排到膽汁中，膽汁中的膽固醇一部分被肝細(xì)胞的尼曼－匹克C1型類似蛋白1(Niemann－Pick C1 Like 1，NPC1L1)重吸收回肝臟，另一部分隨膽汁到達(dá)腸腔，和食物中的膽固醇一起被小腸吸收［9］。研究結(jié)果表明:蒽醌類化合物及其衍生物，能促進(jìn)腸蠕動，減少脂類在腸道停留時間，減少三酰甘油和膽固醇在腸道的吸收。含有這類化合物的中藥如何首烏［10］、大黃［11］、虎杖［12］、決明子［13］等能促進(jìn)腸蠕動，抑制膽固醇在腸道的再吸收，并能促進(jìn)膽固醇代謝。另外中藥蒲黃中所含有的谷固醇與膽固醇結(jié)構(gòu)相似，可競爭性抑制腸道對膽固醇的吸收，使膽固醇排除腸道增加［14］。

1.2 抑制內(nèi)源性脂質(zhì)的合成 血漿中的膽固醇大部分是體內(nèi)合稱而不是直接從食物中吸收。中藥通過抑制膽固醇生物合成途徑中的一個或幾個環(huán)節(jié)而減少膽固醇的合成［15］。這些作用靶點包括:HMG－CoA還原酶、PPAR、清道夫受體A類(class A Scavenger Receptor，SR－A)、低密度脂蛋白受體(Low－density Lipoprotein Receptor，LDLR)、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(Lecithin:Cholesterol Acyltransferase，LCAT)等。這些已經(jīng)為篩選降脂中藥降低膽固醇合成機制研究提供依據(jù)。

1.2.1 HMG－CoA還原酶 羥甲基戊二酸單酰CoA(HMGCoA)還原酶能促使體內(nèi)由乙酰CoA轉(zhuǎn)變生成的HMG CoA進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆u戊酸(MVA)，此反應(yīng)是整個膽固醇合成途徑中的限速反應(yīng)。HMG CoA還原酶是內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶，抑制其活性可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平減少，從而激活甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白－2(sterol regulatory elements binding proteins－2，SREBPs－2)轉(zhuǎn)錄因子，其結(jié)合LDLR基因上的啟動子激活LDLR的轉(zhuǎn)錄，從而增加LDLR的數(shù)目而使血漿LDL－C降低［16］。臨床上廣泛應(yīng)用的降脂藥他汀類就是利用這一經(jīng)典途徑。中藥如:澤瀉［17］、決明子［13］、荷葉［18］、黃芪［19］、紅曲［20］等均可明顯降低HMG－COA還原酶的表達(dá)水平，明顯抑制膽固醇的合成，具體很好的降脂的療效。

1.2.2 PPARs(Peroxisome Proliferator－activated Receptors)PPARs是一種核轉(zhuǎn)錄因子，亞型PPARα對脂質(zhì)代謝影響較大，與RXR結(jié)合形成異二聚體，此與特定基因的啟動子結(jié)合以增強其轉(zhuǎn)錄，于是促進(jìn)編碼一些特定蛋白以加強脂代謝。如升高LPL活性，抑制apoC － III，降低 TG。還能通過調(diào)節(jié) apoAI、apoAII、LPL、ABCAI和SR－B1等基因，綜合升高HDL－C水平。如PPARs能通過激活LXRa，促進(jìn)ABCA1的表達(dá)和促進(jìn)膽固醇流出，因此表現(xiàn)出升高HDL和抗AS作用［21］。最近發(fā)現(xiàn)激動PPARδ可升高HDL－C，調(diào)節(jié)膽固醇代謝［21］，因此有可能成為降脂的一個新的突破點。有研究顯示:山楂葉總黃酮［22］激活PPAR，作用于PPRE(Peroxisome Proliferator Response Element)，改變下游目的基因?qū)χ鞍柞ッ?LPL)的表達(dá)，達(dá)到降三酰甘油的作用。

1.2.3 清道夫受體 低密度脂蛋白在病理條件下沉積在血管壁并被自由基氧化或其他化學(xué)基團修飾，巨噬細(xì)胞在其表面受體介導(dǎo)下對修飾的LDL內(nèi)吞，導(dǎo)致動脈管壁內(nèi)泡沫細(xì)胞聚集和脂質(zhì)斑塊形成，修飾LDL能與多種跨膜蛋白結(jié)合，這些蛋白被統(tǒng)稱為清道夫受體(Scavenger Receptor，SR)［23］，SR － A 類介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對氧化修飾的LDL(oxidized LDL，ox－LDL)的攝取，平滑肌細(xì)胞在氧化應(yīng)激的情況下可表達(dá)這種受體而形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致 AS形成［24］。研究顯示:川芎嗪［25］、丹參酮［26］通過影響ox－LDL對γ－干擾素活性位點(GAS)元件(SRad－SRap)調(diào)控系統(tǒng)的上調(diào)作用來抑制SR－AI基因的過量表達(dá)，從而減少oxLDL的吸收和泡沫細(xì)胞的形成，減慢As病變的繼續(xù)發(fā)展。

1.2.4 低密度蛋白受體 LDLR(Low－density Lipoprotein Receptor)是LDL受體家族中的主要的受體。LDLR能與含apoE或apoB100的脂蛋白結(jié)合。LDLR在脂蛋白代謝中具有十分重要的意義。肝臟是受體介導(dǎo)的LDL膽固醇清除發(fā)生的主要場所，血液中70%的膽固醇有LDL和VLDL攜帶，而其中90%LDL是通過LDLR途徑清除的［27］。LDLR的缺失會導(dǎo)致嚴(yán)重的高膽固醇血癥。上調(diào)LDLR基因的表達(dá)能降低血漿LDL－C的水平。研究發(fā)現(xiàn):大豆異黃酮［28］可以降低血漿膽固醇的水平，增加LDLR mRNA的表達(dá)，增加對LDL的分解。含有酯鍵的綠茶多酚［29］可以直接抑制泛素蛋白酶體途徑增加SREBP－2和LDLR的表達(dá)，從而達(dá)到LDL的目的。中藥復(fù)方冠心康［30］可明顯增強高脂血癥大鼠肝低密度脂蛋白受體基因表達(dá)，從而加快血中低密度脂蛋白的清除，起到調(diào)控血脂水平的作用。

1.2.5 卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)是由肝臟合成釋放入血液，LCAT以游離或與脂蛋白結(jié)合的形式存在，LCAT在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(Reverse Cholesterol Transporter，RCT)中有著積極的作用，過分的表達(dá)LCAT能升高HDL水平，LCAT完全缺失如LCAT基因敲除小鼠及部分缺失如人類的魚眼病則是HDL水平降低。如人LCAT基因上TC缺失可使Pro(260)轉(zhuǎn)錄終止，從而導(dǎo)致HDL－C水平降低［31］。研究表明:姜黃素［32］、車前子［33］可通過增強LCAT活性增強膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，從而降低血中膽固醇的含量。

1.3 抗脂質(zhì)的氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在CHD和AD發(fā)生、發(fā)展中同樣具體重要的作用［34］。根據(jù)自由基學(xué)說，過氧化脂質(zhì)(LPO)是體內(nèi)脂質(zhì)在氧自由基(OFR)的作用下，經(jīng)化學(xué)反應(yīng)生成的一類氧化物。其分解產(chǎn)物能誘導(dǎo)蛋白質(zhì)氧化破壞或交聯(lián)是某些酶變性失活，并與不飽和脂肪酸作用是細(xì)胞膜功能受損。MDA(丙二醛)是機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的重要代謝產(chǎn)物，對細(xì)胞具有嚴(yán)重的毒性作用，血清中MDA的含量在一定程度上反映了機體內(nèi)自由基產(chǎn)生和消除的情況。此外，MDA還可氧化修飾LDL形成OX－LDL，它對血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接毒性作用，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞及循環(huán)中巨噬細(xì)胞表面OX－LDL受體結(jié)合，進(jìn)入血管內(nèi)膜層，繼而形成泡沫細(xì)胞。有研究顯示:絞股藍(lán)總皂苷［35］可以顯著提高機體SOD、CAT和GSH－Px的活性，SOD、CAT、GSH－Px是機體內(nèi)關(guān)鍵的抗氧化酶，同時抑制MDA的產(chǎn)生或加快其清除。白黎蘆醇(Resveratrol，Resv)是中藥虎杖的主要有效成分之一，F(xiàn)rankel［36］等于1993年首次報道了 RES對 Cu2+誘導(dǎo)的LDL氧化修飾具有抑制作用，且強于維生素E的抗氧化作用。又有研究顯示［37］Resv可能通過捕獲自由基，從而阻止脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)不斷擴展，從而有抑制低密度脂蛋白氧化反應(yīng)作用。

1.4 減輕胰島素的抵抗，促進(jìn)脂質(zhì)的代謝 近來國內(nèi)外學(xué)者研究顯示，胰島素抵抗是脂質(zhì)代謝異常的原發(fā)因素［38］。正常情況下，胰島素通過PI－3K及磷脂蛋白70核糖體蛋白S6激酶信號傳導(dǎo)途徑增強脂肪組織中LPL(脂蛋白酯酶)的活性，并抑制肝脂酶及激素敏感脂肪酶的活性，從而調(diào)節(jié)血脂。LPL是催化CM和VLDL中的TG水解的限速酶，介導(dǎo)肌肉及脂肪組織對血漿FFA的攝取;肝脂酶選擇性地作用于HDL的亞型HDL2使之或還原成 HDL3，或直接被肝膽清除，致HDL水平下降，同時分解脂肪組織，使之釋放TG及FFA增多。

在胰島素抵抗的情況下，常見的血脂異常或脂蛋白異常是TG、FFA、富含TG的脂蛋白(VLDL，IDL)水平升高。高密度脂蛋白(HDL)水平降低。機理在一方面糖代謝障礙，另一方面LPL活性下降，從而使VLDL增多。同時HL被激活，導(dǎo)致HDL下降，因而產(chǎn)生血脂紊亂［39］。因此，通過減輕胰島素抵抗，也是降脂的手段之一。

隨著對中藥治療胰島素抵抗的逐步深入，有研究葛根素［40］通過抑制脂源性細(xì)胞因子TNF－α對胰島素敏感性、血脂代謝和RAS的作用，從而降血壓、血脂，改善紊亂的脂質(zhì)代謝，減輕及減緩B細(xì)胞功能損害和細(xì)胞凋亡。在黃芩莖葉總黃酮(SSTF)［41］、黃連素［42］、黨參多糖［43］、復(fù)方丹參滴丸［44］等的減低胰島素抵抗降脂機制研究中亦發(fā)現(xiàn)同樣的研究結(jié)果。

2 降脂中藥對心血管疾病治療作用的臨床評價研究

隨著循證醫(yī)學(xué)方法被引入中醫(yī)藥臨床療效的評價以來，國內(nèi)外很多學(xué)者嘗試采用這一國際金標(biāo)準(zhǔn)，通過嚴(yán)格設(shè)計的隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗或Meta分析來評價中藥對血脂紊亂的干預(yù)效應(yīng)，為降脂中藥臨床擴大使用提供了一系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

血脂康(Xuezhikang capsules)是從中藥紅曲中提煉精制而成的，它包含有13中天然的他汀、不飽和脂肪酸、麥角固醇、氨基酸、黃酮類、生物堿、微量元素等。為了評價其患者高脂血癥冠心病患者治療的有效性和安全性。國內(nèi)學(xué)者們對血脂康治療高脂血癥的臨床隨機對照實驗(RCTs)做了一個系統(tǒng)評價［45］。一共納入了22項研究，共涉及患者6520例。結(jié)果表明，與安慰劑和空白對照組(西醫(yī)治療)能明顯提高冠心病、心梗、血管重建患者的生存率。與煙酸肌醇組相比服用血脂康的患者能明顯的降低TC、TG和LDL。而且與空白對照組能提升 HDL－C的水平，較他汀類較弱［45］。

由于臨床中他汀類的不良反應(yīng)，天然的產(chǎn)品更加的被國內(nèi)外學(xué)者重視。在中國，能夠提高生活質(zhì)量的紅曲米已經(jīng)被用了兩千多年。在對國內(nèi)冠心病患者的二級預(yù)防的研究方面，一個多中心隨機對照安慰劑實驗旨在闡明血脂康在冠心病二級預(yù)防的長期的治療效果和安全性。該實驗供納入66個醫(yī)學(xué)中心的4870患者。平均隨訪時間4.5年，結(jié)果顯示血脂康能明顯降低心血管事件和死亡率，改善脂蛋白的調(diào)節(jié)［46］。

以活血化瘀為主大明膠囊(Daming capsules，DMC)、消脂靈膠囊國內(nèi)有相關(guān)的RCT試驗報道［47］。一項比較DMC和普伐他汀治療高脂血癥患者的影響RCT試驗［48］，納入60例患者，結(jié)果顯示:對比普伐他汀，大明膠囊在降TC和肌酐方面有明顯的作用。另一項觀察消脂靈的臨床療效的RCT試驗［49］，納入68例患者，結(jié)果顯示:對比普伐他汀，消脂靈能明顯降低患者的LDL、收縮壓和舒張壓、升高HDL－C、降低餐后血糖，并能改善頭痛、胸痛、嘔吐、肢體麻木的癥狀。研究結(jié)果顯示雖然納入的RCT的質(zhì)量不高，但其降血脂并且改善患者癥狀的方面優(yōu)于普伐他汀。

3 思考與展望

由上可知，近20年來，中藥降脂預(yù)防并治療心腦血管病方面取得了很大的進(jìn)展，但同時也存在一些問題。臨床研究方面，絕大部分研究局限于小樣本的療效觀察，鮮有規(guī)范的前瞻性、多中心、大樣本、隨機對照研究，是中藥治療高脂血癥的臨床療效評價尚缺乏高級別的證據(jù)。但需要說明的是在臨床實際應(yīng)用中，還應(yīng)該強調(diào)中醫(yī)辨證論治的原則，避免濫用，并適當(dāng)配伍其他治法方藥，以提高臨床療效。實驗研究方面，降脂中藥單體或者有效成分有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)。多年來學(xué)者對中藥降脂的機制進(jìn)行了相對廣泛和較深入的研究。降脂中藥復(fù)方具有多靶點、多效應(yīng)的整體干預(yù)優(yōu)勢，但因組成藥味較多，有效成分復(fù)雜，作用機制不易闡明，也是研究的難點所在。目前對中藥復(fù)方的研究少有同時具備體內(nèi)及體外實驗的研究設(shè)計，研究結(jié)果說服力不強。眾所周知，血脂紊亂是個復(fù)雜的多因素過程，其中涉及到膽固醇的吸收、合成和轉(zhuǎn)運等各個方面。隨著脂蛋白蛋白質(zhì)組學(xué)、分子生物學(xué)研究的不斷深入，比如:LCMS/MS的飛速發(fā)展使從HDL中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)數(shù)量從 13增長到 53個，包括除 apoB100和apoB48 以外的所有載脂蛋白［50－51］。Rezzae［52］首次證實了HDL含有多種載脂蛋白和蛋白質(zhì)能夠參與多種生物學(xué)功能，包括脂質(zhì)代謝和運輸、炎癥標(biāo)記物、生長因子、激素結(jié)合等。血脂清對高血壓病合并代謝綜合征患者載脂蛋白B/載脂蛋白A1的隨機對照研究顯示，血脂清顆粒能改善高血壓病合并代謝綜合征患者的血脂紊亂，降低ApoB/ApoA1比值［53］。相信未來中藥降脂機制及靶點群不斷闡明，必然會為降脂中藥新藥的研發(fā)提供堅實的技術(shù)平臺，進(jìn)而為降低心腦血管疾病的死亡率做出新的貢獻(xiàn)。

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