李 明，謝世陽(yáng)

心力衰竭（HF）是一種復(fù)雜的臨床癥候群，是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的綜合征，中醫(yī)藥能明顯改善心悸、氣短、乏力等主要癥狀以及相關(guān)心衰體征及心功能指標(biāo)，為了了解中醫(yī)藥治療HF臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)現(xiàn)狀，從中發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題，以冀進(jìn)一步提高中醫(yī)藥臨床研究水平，對(duì)國(guó)內(nèi)近十年的中醫(yī)藥治療HF臨床文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并按循證醫(yī)學(xué)（evidence based medicine，EBM）的要求，對(duì)其中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）文獻(xiàn)進(jìn)行了方法學(xué)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 1999年—2009年國(guó)內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)藥治療心衰的臨床研究文獻(xiàn)。

1.1.1 檢索方法 采用機(jī)檢方法，選用中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1999年—2009年），以“心力衰竭”為主題詞，同時(shí)以“中醫(yī)”、“中藥”、“中醫(yī)藥”、“中西醫(yī)結(jié)合”作為檢索詞進(jìn)行檢索，同時(shí)選用中國(guó)醫(yī)用信息資源系統(tǒng)（維普）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)，以“心衰”為檢索詞各庫(kù)交叉檢索，以免漏檢。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 分析檢索到的文獻(xiàn)，根據(jù)國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)（Handbook）對(duì)RCTs的定義，即凡文獻(xiàn)中述及“隨機(jī)分組”的中醫(yī)藥治療HF的臨床試驗(yàn)納入分析。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除中醫(yī)藥治療HF的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、基礎(chǔ)研究、理論探討、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 評(píng)價(jià)內(nèi)容 根據(jù)臨床流行病學(xué)原理及國(guó)際隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT聲明），按照治療文獻(xiàn)評(píng)價(jià)原則，確立對(duì)RCT文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的具體內(nèi)容：①是否說(shuō)明了研究對(duì)象的選擇原則，包括樣本來(lái)源的描述及控制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證型及基線資料可比性；②是否說(shuō)明隨機(jī)分組方法及是否做到隨機(jī)分配隱藏；③是否應(yīng)用盲法及盲法是否成功；④樣本含量及估算方法；⑤是否說(shuō)明患者依從性、病例退出和隨訪結(jié)果及原因；⑥干預(yù)措施的具體內(nèi)容是否明確可行；⑦是否正確應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析；⑧有無(wú)倫理學(xué)及不良事件的記錄；⑨是否有明確的觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以百分率表示文獻(xiàn)構(gòu)成比，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)一般情況 共檢索到符合要求文獻(xiàn)169篇，對(duì)各年度的RCTs文獻(xiàn)數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)表RCTs文獻(xiàn)數(shù)呈整體上升趨勢(shì)。詳見表1。

表1 1999年—2009年RCTs文獻(xiàn)發(fā)表情況分析

169 篇文獻(xiàn)中，69.82%（118／169）文獻(xiàn)有摘要，13.61%（23／169）文獻(xiàn)有中英文摘要。描述研究對(duì)象來(lái)源于住院和／或門診患者的RCTs79.29%（134／169）。75.74%（128／169）文獻(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，而大部分文獻(xiàn)未明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，均簡(jiǎn)述為“參照心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)”。有34篇文獻(xiàn)給出了明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，占20.12%（34／169）。47篇文獻(xiàn)有具體的排除標(biāo)準(zhǔn)，占27.81%（47／169）。共有45.56%（77／169）的文獻(xiàn)提出了中醫(yī)證型，出現(xiàn)頻次較多的前3個(gè)證型分別是氣虛血瘀25篇，氣陰兩虛18篇，陽(yáng)虛水泛13篇。有96.45%（163／169）的文獻(xiàn)提供了基線資料，其中有141篇文獻(xiàn)基線資料較為全面，包括性別、年齡、病程、發(fā)病誘因、心功能分級(jí)，部分文獻(xiàn)還包括中醫(yī)辨證分型，其中有22篇文獻(xiàn)提供了基線資料，卻未說(shuō)明基線資料比較情況。141篇文獻(xiàn)進(jìn)行了基線資料比較，均描述兩組治療前相關(guān)資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，4篇文獻(xiàn)未提供基線資料，卻進(jìn)行了基線資料比較。

2.2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)實(shí)施情況分析 有13.02%（22／169）的RCTs干預(yù)措施采用了中藥基本方加減，90篇文獻(xiàn)干預(yù)措施為辨證選用中藥復(fù)方，5 3篇治療組以中成藥干預(yù)。1.7 8%（3／169）的RCTs干預(yù)措施為中西醫(yī)結(jié)合治療。觀察療程小于3個(gè)月者150篇，療程最短者1d，≥3個(gè)月者9篇，占5.33%（9／169），此外有10篇文獻(xiàn)未對(duì)觀察療程進(jìn)行明確說(shuō)明。觀察指標(biāo)不明確或療程過(guò)短容易使結(jié)果可信度降低。有59.76%（101／169）的文獻(xiàn)描述了具體統(tǒng)計(jì)方法，68篇文獻(xiàn)無(wú)具體統(tǒng)計(jì)方法說(shuō)明，有7篇文獻(xiàn)給出了P值的具體數(shù)值。統(tǒng)計(jì)方法描述的缺失容易導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果缺乏真實(shí)性。只有2篇文獻(xiàn)明確描述簽署知情同意書，且試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。25.44%（43／169）的文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用中醫(yī)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的RCTs有75篇，西醫(yī)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的38篇，有1篇采用自擬的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，5篇文獻(xiàn)無(wú)療效標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 169例RCTs文獻(xiàn)中，樣本量小于50例有19篇，樣本量50例～100例有113篇，樣本量100例～200例32篇，樣本量大于200例5篇，最小樣本量為17例，最大樣本量為424例。無(wú)一篇文獻(xiàn)說(shuō)明樣本量的估算方法。只有15.38%（26／169）的文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)法進(jìn)行了具體描述，11篇采取隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分配，15篇描述為“按就診順序隨機(jī)分組”，為半隨機(jī)分組，不屬于真正意義上的隨機(jī)分配方案。其余129篇文獻(xiàn)則均簡(jiǎn)述為“隨機(jī)分為兩組”。僅有1篇采取了隨機(jī)分配隱藏。3.55%（6／169）的RCTs采取了盲法，且均為雙盲，即對(duì)醫(yī)務(wù)人員和患者均實(shí)施盲法，其盲法采用藥物雙模擬以保證盲法的實(shí)施。有4.14%（7／169）的文獻(xiàn)報(bào)道了失訪與退出病例，其中有4篇文獻(xiàn)對(duì)退出與失訪原因進(jìn)行了說(shuō)明。采用Jadad量表對(duì)169篇RCTs的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，RCTs分為0～5分，其中0～2分為低質(zhì)量研究，3分～5分為高質(zhì)量研究。結(jié)果顯示：0分文獻(xiàn)14篇，1分文獻(xiàn)135篇，2分文獻(xiàn)14篇，3分文獻(xiàn)3篇，4分文獻(xiàn)2篇，5分文獻(xiàn)1篇。低質(zhì)量的文獻(xiàn)數(shù)較多，高質(zhì)量的文獻(xiàn)數(shù)較少。

3 討 論

循證醫(yī)學(xué)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)。它提倡將臨床醫(yī)師個(gè)人的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)與客觀的科學(xué)研究證據(jù)結(jié)合起來(lái)，將最正確的診斷、最安全有效的治療和最精確的預(yù)后估計(jì)服務(wù)于患者。目前我國(guó)越來(lái)越重視循證醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)各個(gè)學(xué)科越來(lái)越多的采用循證醫(yī)學(xué)方法指導(dǎo)臨床實(shí)踐、制定臨床研究計(jì)劃、解釋研究結(jié)果，其理念也貫穿于中醫(yī)臨床科研的整個(gè)過(guò)程，為中醫(yī)藥的發(fā)展提供更多的依據(jù)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù)，優(yōu)秀的RCT設(shè)計(jì)不但能節(jié)約研究成本，使研究結(jié)果更加真實(shí)，結(jié)論更加可信。目前國(guó)內(nèi)發(fā)表的RCTs設(shè)計(jì)與實(shí)施不夠規(guī)范，難以提供循證醫(yī)學(xué)所需的最佳證據(jù)。為此，通過(guò)對(duì)近十年國(guó)內(nèi)主要雜志期刊刊登的中醫(yī)藥治療心衰的RCT文獻(xiàn)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)目前主要存在以下幾個(gè)方面的問(wèn)題：

3.1 隨機(jī)分配存在問(wèn)題 對(duì)隨機(jī)的方法交代不清或無(wú)交代。其次，對(duì)隨機(jī)的概念理解不清。隨機(jī)分配方法確保對(duì)比組間基線均衡可比，被認(rèn)為是減少兩組患者選擇偏倚的最佳方法［1］，成功地實(shí)施隨機(jī)分配依賴于兩個(gè)相關(guān)的步驟［2］：①產(chǎn)生隨機(jī)分配序列并用于隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組；②隨機(jī)分配方案在隨機(jī)分組中的隱匿。只有15.38%（26／169）的文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)法進(jìn)行了具體的描述，11篇采取隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分配，15篇描述為“按就診順序隨機(jī)分組”，為半隨機(jī)分組，不屬于真正意義上的隨機(jī)分配方案。其余129篇文獻(xiàn)則均簡(jiǎn)述為“隨機(jī)分為兩組”。僅有1篇采取了隨機(jī)分配隱藏。

3.2 盲法比例低 在從事實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究工作的過(guò)程中，由于受研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響，在設(shè)計(jì)、資料收集或分析階段容易出現(xiàn)信息偏倚，為避免這種偏倚在設(shè)計(jì)時(shí)可采用盲法，使研究者或研究對(duì)象不明確干預(yù)措施的分配，研究結(jié)果更加真實(shí)、可靠。分為單盲（single blind）、雙盲（double blind）、三盲（triple blind）。本次調(diào)查的169篇RCT中僅有6篇使用了盲法，占3.55%。使用盲法的6篇文獻(xiàn)中無(wú)一篇對(duì)盲法的實(shí)施做具體描述。

3.3 缺乏明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 超過(guò)50%有組間可比性設(shè)計(jì)，但對(duì)病人依從性未作交代（僅1篇）。因該病種的特殊原因，大部分病人容易復(fù)發(fā)而需長(zhǎng)期治療，所以病人對(duì)治療的依從性問(wèn)題將在很大程度上決定試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，需依從性＞90%方可靠。

3.4 樣本量低且沒有具體的估算方法 正確的樣本含量估算是臨床醫(yī)學(xué)科研中的重要內(nèi)容，對(duì)樣本含量進(jìn)行正確的估算，獲得適當(dāng)?shù)臉颖竞?，既可以?jié)省大量的人力、物力和財(cái)力，同時(shí)也可以減少對(duì)受試者造成的潛在傷害，使研究結(jié)果真實(shí)可靠［3］。在169篇RCTs中，樣本量大于1 0 0例的文獻(xiàn)占2 1.8 9%（37／169），無(wú)一篇對(duì)樣本量估算進(jìn)行說(shuō)明，影響了試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。

3.5 組間基線資料統(tǒng)計(jì)不全 對(duì)組間臨床基線特征的可比性分析是評(píng)價(jià)組間均衡的重要方法［4］。有96.45%（163／169）的文獻(xiàn)提供了基線資料，141篇文獻(xiàn)進(jìn)行了基線資料的比較，均描述兩組治療前相關(guān)資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，其中有22篇文獻(xiàn)提供了基線資料，但未說(shuō)明基線資料比較情況。4篇文獻(xiàn)未提供基線資料，卻進(jìn)行了基線資料比較。

3.6 觀察療程短 中醫(yī)藥作用緩和，長(zhǎng)期應(yīng)用可緩解心衰癥狀，改善心衰預(yù)后，需要長(zhǎng)期隨訪，目前心衰的臨床觀察療程短，隨訪時(shí)間短，大大降低結(jié)果的可信度。文獻(xiàn)中療程最短者僅一d，大于3個(gè)月的9篇，占5.33%。大多集中在4周～8周。

3.7 缺乏對(duì)病人依從性的描述 依從性是治療措施執(zhí)行情況的表現(xiàn)，對(duì)依從性的描述能增加結(jié)論的正確性和可信度。所調(diào)查文獻(xiàn)中對(duì)依從性有明確描述的RCT僅1篇，其余交代不詳。3.8 統(tǒng)計(jì)處理方法選用正確能使結(jié)果準(zhǔn)確 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的有103篇（60.95%），其中明確交代的有101篇，選用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包括χ2檢驗(yàn)（65篇），t檢驗(yàn)（81篇），秩和檢驗(yàn)（7篇），Ridit檢驗(yàn)（16篇），U檢驗(yàn)（2篇），方差分析（40篇），卡方檢驗(yàn)（9篇），其中部分同時(shí)進(jìn)行兩種以上檢驗(yàn)。

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