石祥奎，顏根喜，龔培堯

（徐州市婦幼保健院，江蘇 徐州 221009）

甲氨蝶呤治療侵蝕性葡萄胎時血藥濃度監(jiān)測的臨床意義

石祥奎，顏根喜，龔培堯

（徐州市婦幼保健院，江蘇 徐州 221009）

目的：了解應(yīng)用甲氨蝶呤治療侵蝕性葡萄胎后的血藥濃度與療效、不良反應(yīng)之間關(guān)系。方法：將2010年6月－2011年6月應(yīng)用甲氨蝶呤化療46例患者做為觀察組，監(jiān)測用藥24 h后的血藥濃度，結(jié)合臨床建議使用解毒藥物，另設(shè)40例對照組，不監(jiān)測血藥濃度，經(jīng)驗治療，進行對照療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果并結(jié)合臨床建議個體化使用解毒藥物的治療效果好，不良反應(yīng)少而且輕。2組相比，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：應(yīng)用甲氨蝶呤治療侵蝕性葡萄胎時應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，并實行個體化用藥。

侵蝕性葡萄胎；甲氨蝶呤；血藥濃度監(jiān)測

侵蝕性葡萄胎是妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的一種，是指葡萄胎組織侵入子宮肌層引起組織破壞，或并發(fā)子宮外轉(zhuǎn)移者，具有惡性腫瘤行為，但惡性程度一般不高，治療方法以化療為主。滋養(yǎng)細胞腫瘤化療藥物很多，臨床常用的單一化療藥物有甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），由于化療用藥劑量大、周期長、藥物毒性作用大，因此化療期間必須監(jiān)測其血藥濃度，針對血藥濃度進行解毒，制定個體化用藥方案，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。MTX血藥濃度監(jiān)測結(jié)合臨床癥狀進行分析，建議個體化用藥，給臨床治療提供了重要的參照作用，現(xiàn)將46例患者血藥濃度監(jiān)測情況報道如下。

1 資料

臨床資料為2010年6月－2011年6月侵蝕性葡萄胎的住院患者46例，年齡28～46歲，平均32歲，診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》［1］，婦科檢查：陰道可見紫藍色結(jié)節(jié)，陰道不規(guī)則流血，子宮大，質(zhì)軟或有突出不平。X線胸片：可見肺棉球樣轉(zhuǎn)移灶。妊娠試驗陽性，血及尿β－h(huán)CG含量持續(xù)不恢復(fù)正常，有的恢復(fù)正常或下降接近正常后再度升高。平均體質(zhì)量55 kg，46例設(shè)為觀察組，其中未手術(shù)化療26例，手術(shù)后化療20例，用藥前2組患者心、肺、腎、肝功能均正常。設(shè)未做血藥濃度監(jiān)測的為對照組40例。2組在年齡、性別、病理分類及用藥品種上大致相同，具有可比性（P＞0.05）。

2 方法

2.1 給藥方法和標本采集 觀察組46例與對照組40例，均采用 MTX400 mg·s－2，靜脈滴注，每日一次，連續(xù)使用一周。觀察組于每次用MTX后24 h采集靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中，離心，取血清，使用免疫分析法檢測MTX血藥濃度；對照組不監(jiān)測血藥濃度，用MTX后24 h直接給亞葉酸鈣（calcium folinate，CF）15 mg，肌注。MTX為連云港豪森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)（100 mg/支）。

2.2 測定方法 取觀察組血清，應(yīng)用均相酶免疫分析法技術(shù)，MTX試劑盒為美國Emit公司產(chǎn)品，所用設(shè)備為臨床化學(xué)分析儀，生產(chǎn)企業(yè)為Vital Scientific N.V，測定結(jié)果采用LP－600系列和CP－5000 plus處理器自動計算，單位為mol·L－1。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果，再結(jié)合臨床癥狀制定個體化給藥方案。

2.3 臨床觀察指標

2.3.1 療效觀察 治愈：狀況及體征消失，妊娠試驗或血、尿β－h(huán)CG每周查1次，連續(xù)3次陰性或正常。好轉(zhuǎn)：狀況及體征消失或好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，妊娠試驗陰性或弱陽性，血或尿β－h(huán)CG接近正常。無效：狀況及體征未感消失或好轉(zhuǎn)，移灶未見縮小，妊娠試驗陽性，血或尿β－h(huán)CG仍大于正常。

2.3.2 藥物不良反應(yīng)觀察 用藥前后觀察消化道、口腔潰瘍癥狀、四肢等部位的不良反應(yīng)，療程結(jié)束后抽血檢驗肝/腎功能及血常規(guī)，計數(shù)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（＞40 U·L－1）例數(shù)、肌酐及尿素氮升高例數(shù)、白細胞（WBC）降低（＜4×109個/L）例數(shù)。

2.4 統(tǒng)計學(xué)處理 2組數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料±s表示，組間比較采用t檢驗。

3 結(jié)果

3.1 觀察組血藥濃度情況 MTX靜脈滴注24 h后的觀察組血藥濃度均大于1×10－6mol·L－1，高于中毒濃度（1×10－6mol·L－1）。觀察組的濃度值范圍大，說明個體差異大。平均血濃度為7.68×10－6mol·L－1［（5.56～9.67）×10－6］。

3.2 治療結(jié)果情況 治療一療程后觀察組2例無效，對照組2例無效，2療程后2組均有1例未見效，其余均成功或好轉(zhuǎn)。與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），說明在治療結(jié)果上2組一樣（見表1）。

表1 2組治療結(jié)果（例）Tab 1 Results of treatment in the two groups（case）

3.3 不良反應(yīng)情況 2組應(yīng)用MTX后開始觀察其不良反應(yīng)，對照組24 h根據(jù)經(jīng)驗應(yīng)用CF解毒；觀察組24 h根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)合個體差異，實行個體化CF使用量解毒，其中給予20 mg CF8例、18 mg CF15例、15 mg 20例、12 mg 3例。觀察2組惡心、嘔吐、口腔潰瘍癥狀、四肢不適等不良反應(yīng)，同時及進行肝/腎功、血常規(guī)檢查。結(jié)果見表2。

表2 2組不良反應(yīng)情況［例（%）］Tab 2 Adverse reactions in the two groups［case（%）］

其中觀察組惡心、嘔吐原來就有2例，對照組惡心、嘔吐原來3例。由表2看出，2組不良反應(yīng)相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組明顯少于對照組。同時根據(jù)不同情況給予粒細胞集落刺激因子、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、維生素B1、維生素B2等進行相應(yīng)治療。

4 討論

MTX作用于侵蝕性葡萄胎機制主要是殺死滋養(yǎng)細胞，使其生長受到抑制。使用MTX治療侵蝕性葡萄胎也是公認的有效治療方法［2］。

MTX大劑量使用易出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)［3］：（1）胃腸道反應(yīng)：包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血，食欲減退常見；（2）肝功能損害：包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高；（3）由于本品和其他代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥；（4）骨髓抑制：主要引起白細胞和血小板減少，尤以應(yīng)用大劑量或長期口服小劑量后，引起明顯骨髓抑制，貧血和血小板下降而致皮膚或內(nèi)臟出血；亦有脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹等。

MTX的作用強度、不良反應(yīng)隨血藥濃度增加而增強，呈正相關(guān)作用，MTX濃度高，細胞內(nèi)毒性越強［4］。有研究表明［5］，細胞內(nèi)殘留的 MTX是發(fā)生細胞毒性作用的主要原因，且其毒性作用持續(xù)時間長，嚴重者甚至導(dǎo)致死亡，同時個體差異明顯。大劑量MTX靜脈注射后24 h血藥濃度應(yīng)當為谷濃度，為體內(nèi)剩余藥物，所以我們選擇24 h后濃度。由“3.1”項看出，MTX靜脈滴注24 h后的血藥濃度均高于中毒濃度（1×10－6mol·L－1），而且血藥濃度監(jiān)測濃度值在范圍上相差較大，說明每個人在代謝上有很大區(qū)別，解毒用藥應(yīng)個體化。同時為減少不良反應(yīng)發(fā)生，在使用MTX之前均給予水化，給予1 000～3 000 mL復(fù)方氯化鈉注射液，靜脈滴注，最好多飲用堿性水。正如高珊［6］報道，通常情況下，使用MTX治療時應(yīng)采取個體化原則，根據(jù)所測的MTX血藥濃度適時進行CF解救，并調(diào)整方案，進而在增加療效時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度。同時在觀察中發(fā)現(xiàn)年齡小且體質(zhì)量超過60 kg者的不良反應(yīng)輕，所以使用的解毒藥物CF的量也要結(jié)合考慮，也不能憑經(jīng)驗使用一樣劑量的CF解毒，有時會進一步增加不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，筆者認為應(yīng)用大劑量MTX治療侵蝕性葡萄胎療效確切，應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，根據(jù)血藥濃度進行個體化解毒，同時水化，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度，提高患者在治療中生活質(zhì)量。

［1］樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：295.

［2］王慶芝，石祥奎，梁志甲.甲氨蝶呤用于宮外孕血藥濃度監(jiān)測及其臨床意義［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（8）：680.

［3］龔麗萍.甲氨喋呤的不良反應(yīng)［J］.藥物與臨床，2001，16（5）：55.

［4］趙漢臣，李勇.實用治療藥物監(jiān)測手冊［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：215.

［5］Fotoohi K，Skyrby T，Sderhll S，etal.Interference of 7－h(huán)ydroxymethotrexate with the determination of methotrexate in plasma samples from children with acute lymphoblastic leukemia employing routine clinical assays［J］.J Chromatogr B，2005，817（2）：1391.

［6］高珊.大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病臨床耐受性研究［J］.安徽醫(yī)藥，2009，13（12）：1551－1553.

R969

A

1001－5213（2013）01－0079－02

徐州市科學(xué)技術(shù)委員會計劃性課題（xf11c085）

石祥奎，男，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，電話：15162109022，E－mail：jsxzsxk＠126.com

龔培堯，男，副主任檢驗師，研究方向：檢驗學(xué)，電話：18936372993，E－mail：jsxzgpy＠126.com

2012－06－11