郭 浩，李 越，劉志芬，曹曉華，陳俊杰

（1.太原理工大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，山西 太原030024；2.山西醫(yī)科大學(xué) 第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，山西 太原030001）

0 引 言

現(xiàn)實(shí)世界中的社會(huì)網(wǎng)絡(luò)、信息網(wǎng)絡(luò)、生物網(wǎng)絡(luò)和技術(shù)網(wǎng)絡(luò)等許多復(fù)雜系統(tǒng)都可以表示成圖或網(wǎng)絡(luò)。隨著對(duì)網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的物理意義和數(shù)學(xué)特性的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)實(shí)際的網(wǎng)絡(luò)都具有一個(gè)共同的性質(zhì)，即社團(tuán)結(jié)構(gòu)［1］。近年來，在神經(jīng)認(rèn)知科學(xué)中，特別是隨著腦連接組模型［2，3］理論及方法研究的不斷深入，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模塊化分析方法刻畫了腦網(wǎng)絡(luò)中連邊關(guān)系的聚集特性，為從集團(tuán)化角度解析腦網(wǎng)絡(luò)局部特性提供了重要的技術(shù)保證。但是，在疾病狀態(tài)下，功能腦網(wǎng)絡(luò)的模塊化特征差異研究較少，仍沒有明確結(jié)論。本文將重點(diǎn)研究抑郁癥功能腦網(wǎng)絡(luò)的模塊化特征差異的比較及分析。本文利用靜息態(tài)功能磁共振影像數(shù)據(jù)，構(gòu)建腦功能連接網(wǎng)絡(luò)，并使用圖論中有關(guān)社區(qū)結(jié)構(gòu)以及節(jié)點(diǎn)的拓?fù)浣巧认嚓P(guān)分析方法去分析靜息態(tài)下人腦功能連接網(wǎng)絡(luò)，探索抑郁癥患者在腦網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)和模塊結(jié)構(gòu)上的異常。同時(shí)，選擇模塊內(nèi)度及參與系數(shù)等指標(biāo)為分類特征，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，構(gòu)建分類模型，以實(shí)現(xiàn)對(duì)抑郁癥患者的自動(dòng)識(shí)別。

1 實(shí)驗(yàn)材料及方法

1.1 數(shù)據(jù)采集和預(yù)處理

本實(shí)驗(yàn)共招募62名被試，其中有38名首發(fā)、無用藥、重度抑郁癥患者作為抑郁組，28名年齡性別匹配的健康志愿者作為對(duì)照組。所有被試為山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生科所確診的中國(guó)籍漢族抑郁癥患者。對(duì)照組被試均無精神或神經(jīng)紊亂史，并以人格障礙的定式訪談（SCID－II）為依據(jù)。抑郁組的嚴(yán)重程度由24項(xiàng)抑郁癥漢米爾段量表 （HRSD來表征。實(shí)驗(yàn)前同每位參與者均達(dá)成了書面協(xié)議。

數(shù)據(jù)預(yù)處理使用SPM8（http：／／www.fil.ion.ucl.ac.uk／spm）進(jìn)行。首先對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行時(shí)間片校正和頭動(dòng)校正。2例抑郁組及1例對(duì)照組數(shù)據(jù)由于校正過程中，頭動(dòng)大于3毫米或轉(zhuǎn)動(dòng)大于3度而被棄除。之后，圖像進(jìn)行12維度的優(yōu)化仿射變換，將其標(biāo)準(zhǔn)化到3毫米體素的MNI標(biāo)準(zhǔn)空間中。最后進(jìn)行低頻濾波 （0.06－0.11Hz），以降低低頻漂移及高頻的生物噪音。

1.2 功能腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

腦區(qū)時(shí)間序列間的同步性可以表示腦區(qū)間的功能關(guān)系。首先，根據(jù) AAL［4］（anatomical automatic labeling）模板將大腦劃分為90個(gè) （左右半腦各45個(gè)）腦區(qū)，每個(gè)腦區(qū)代表功能腦網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)獨(dú)立節(jié)點(diǎn)。然后求出90個(gè)腦區(qū)中每個(gè)腦區(qū)的所有體素的平均時(shí)間序列，再通過多元線性回歸分析，去除一些由頭動(dòng)及全局腦信號(hào)造成的偽差異。最后計(jì)算兩兩腦區(qū)間的偏相關(guān)系數(shù)，由此得到一個(gè)90×90的時(shí)間序列相關(guān)矩陣R。為了對(duì)人腦進(jìn)行模塊劃分及綜合分析，對(duì)正常組28例被試和抑郁組的38例被試分別計(jì)算腦區(qū)的相關(guān)系數(shù)算術(shù)平均值，分別得到對(duì)照組及抑郁組的均值相關(guān)矩陣。如圖1（a）所示。為了從圖論的角度分析腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的屬性，每個(gè)相關(guān)矩陣都必須用某個(gè)特定的閾值去生成一個(gè)二值鄰接矩陣A，其中矩陣中的元素ath ij的值為1或者0。當(dāng)節(jié)點(diǎn)i和節(jié)點(diǎn)j的相關(guān)系數(shù)大于某一特定閾值τ時(shí)，aij的值等于1，否則aij的值為0。如圖1（b）所示。

圖1 38例對(duì)照組所構(gòu)建的平均功能腦網(wǎng)絡(luò)

2 模塊劃分及分類模型構(gòu)建

2.1 模塊度

Newman和Girvan在2004年提出了的模塊度 （modularity）來對(duì)模塊劃分的結(jié)果進(jìn)行度量［5］。一般來講，模塊可以定義為一組節(jié)點(diǎn)的集合，滿足模塊內(nèi)部節(jié)點(diǎn)間有更加濃密的連接，而與外部模塊之間有較少的連接［6］。目前已經(jīng)提出很多算法來進(jìn)行模塊劃分，在本文中，采用的是基于 “堆結(jié)構(gòu)”的貪婪算法［7］進(jìn)行模塊劃分并采用Newman的 “模塊度（modularity）”來衡量模塊劃分好壞。模塊度的定義為

式中：NM——?jiǎng)澐值哪K總數(shù)，L——整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中所有邊的總數(shù)，ls——在模塊S中的所有節(jié)點(diǎn)之間連接邊的總數(shù)，ds——在模塊S中所有節(jié)點(diǎn)度的總和。

目前有多種算法可以尋找全局最大模塊度M并使其達(dá)到最優(yōu)，如貪婪算法［8］或模擬煺火算法［9］。本文中，采用基于 “堆結(jié)構(gòu)”的貪婪算法進(jìn)行全局最優(yōu)模塊度M的尋找及模塊劃分。結(jié)果表明，功能腦網(wǎng)絡(luò)在模塊劃分為6時(shí)，其模塊度最高。（見圖2）

圖2 靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)及隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)最優(yōu)模塊度

2.2 模塊指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析

在完成腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及模塊劃分后，針對(duì)每個(gè)所選定閾值，我們進(jìn)行了模塊內(nèi)度 （intra－modular degree）及參與系數(shù) （participation coefficient）的計(jì)算。

模塊內(nèi)度衡量了節(jié)點(diǎn)在其模塊內(nèi)部的連接情況，假設(shè)節(jié)點(diǎn)i屬于模塊n，則節(jié)點(diǎn)i的模塊內(nèi)度定義為

式中：Kni——模塊n中的節(jié)點(diǎn)i與在本模塊中其他節(jié)點(diǎn)的連接邊的數(shù)量——模塊n中Kni（i＝1，2，…，N）的均值。σkn——模塊n中Kni（i＝1，2，…，N）的標(biāo)準(zhǔn)差。

節(jié)點(diǎn)與其他模塊的連接情況可以用參與系數(shù)來衡量，其定義為

式中：Kni——模塊n中節(jié)點(diǎn)i的模塊內(nèi)度。Ki——節(jié)點(diǎn)i的總度數(shù)。Nm——模塊總數(shù)。這樣，若模塊n中的節(jié)點(diǎn)i與其他模塊有大量的連接，則Pi接近1，否則Pi的值接近0。

為判斷在整體性能上是否存在顯著的組間差異，我們對(duì)每個(gè)指標(biāo)進(jìn)行非參數(shù)置換檢驗(yàn)。同時(shí)利用多元線性回歸來去除性別和年齡對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的影響。 （自變量：模塊指標(biāo)，因變量：年齡及性別）

2.3 分類模型

為實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病數(shù)據(jù)建模及自動(dòng)識(shí)別，我們利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，以180個(gè)模塊屬性 （2個(gè)模塊屬性，90個(gè)節(jié)點(diǎn)，共180個(gè)）的統(tǒng)計(jì)顯著性為特征，選擇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，構(gòu)建分類模型。同時(shí)，為比較不同特征數(shù)量對(duì)分類模型的影響，在完整特征空間中，以5為步長(zhǎng)，以統(tǒng)計(jì)顯著性P為閾值指標(biāo)，進(jìn)行特征選擇。利用交叉驗(yàn)證方法，生成并評(píng)測(cè)模型。隨機(jī)選擇樣本中的70%為訓(xùn)練集，剩余30%為測(cè)試集，每個(gè)閾值進(jìn)行100次，然后計(jì)算正確率及建模時(shí)間的算術(shù)平均值。

3 結(jié)果與討論

為判斷在整體性能上是否存在顯著的組間差異，我們對(duì)每個(gè)指標(biāo)進(jìn)行非參數(shù)置換檢驗(yàn)。結(jié)果如表1所示。（P＜0.05，已校驗(yàn)）

表1 結(jié)點(diǎn)指標(biāo)異常腦區(qū)及其顯著性

目前對(duì)于抑郁癥的神經(jīng)病理機(jī)制研究，主要定位于邊緣系統(tǒng)－皮層－紋狀體－蒼白球－丘腦神經(jīng)環(huán)路 （limbic－cortical－striatal－pallidal－thalamic，LCSPT）（綜述可見［10］）。這一結(jié)論得到廣泛認(rèn)可。在我們的研究中，表現(xiàn)出模塊指標(biāo)顯著變化的區(qū)域有大部分前額葉區(qū)域 （雙側(cè)眶部額上回、雙側(cè)框內(nèi)額上回及雙側(cè)嗅皮質(zhì)），部分邊緣系統(tǒng)區(qū)域 （包括雙側(cè)海馬，雙側(cè)杏仁核），部分基底核區(qū)域 （雙側(cè)尾狀核）及部分頂下小葉區(qū)域 （雙側(cè)角回）等。其中，包括前額區(qū)域、海馬、杏仁核、尾狀核的區(qū)域均為L(zhǎng)CSPT關(guān)鍵區(qū)域，其模塊指標(biāo)的改變表明了這些區(qū)域的局部聚集特性的變化，可以推測(cè)為由抑郁癥引起。我們的研究為證明LCSPT為抑郁癥病理環(huán)路從腦網(wǎng)絡(luò)模塊化角度，提供了新的證據(jù)。

我們以180個(gè)局部節(jié)點(diǎn)屬性 （2個(gè)模塊屬性，90個(gè)節(jié)點(diǎn)，共180個(gè)）的統(tǒng)計(jì)顯著性為特征，選擇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，構(gòu)建分類模型。同時(shí)，為比較不同特征數(shù)量對(duì)分類模型的影響，在完整特征空間中，以5為步長(zhǎng)，以統(tǒng)計(jì)顯著性P為閾值指標(biāo)，進(jìn)行特征選擇。利用交叉驗(yàn)證 （cross validation）方法，生成并評(píng)測(cè)模型。隨機(jī)選擇樣本中的70%為訓(xùn)練集，剩余30%為測(cè)試集，每個(gè)閾值進(jìn)行100次，然后計(jì)算正確率及建模時(shí)間的算術(shù)平均值。結(jié)果顯示，當(dāng)特征數(shù)目達(dá)到30個(gè)時(shí)，模型表現(xiàn)出最高正確率，達(dá)90.50%。（見圖3）

圖3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中不同特征數(shù)目的分類正確率

分類器模型構(gòu)建中，特征數(shù)量是影響模型評(píng)價(jià)的重要參數(shù)。通常，模型構(gòu)建過程中，首先加入貢獻(xiàn)度最高的特征，然后加入次好特征。每次新增特征后，模型需要重新估計(jì)參數(shù)。不恰當(dāng)?shù)膮?shù)估計(jì)會(huì)導(dǎo)致分類器錯(cuò)誤率的增加。如果所增加的錯(cuò)誤率大于原有分類器錯(cuò)誤率的話，則新增特征的結(jié)果則會(huì)增加分類器的錯(cuò)誤率。因此，對(duì)于有限樣本集而言，一定會(huì)有特征數(shù)量的峰值出現(xiàn)，即在該數(shù)量下，分類器的正確率是最高的。這個(gè)峰值，即為成為優(yōu)化的特征數(shù)量。Popt的值取決于樣本規(guī)模，分類器規(guī)則類型，樣本類別的分布，以及所選特征的效力和排序。實(shí)踐中，有一些關(guān)于Popt的一般規(guī)則。如：假定所有特征具有相同效力及隨機(jī)排序，對(duì)于線性分類函數(shù)而言，Popt＝（N／2）－1，N為樣本數(shù)量。該規(guī)則恰與我們的研究結(jié)果接近。Hua利用仿真數(shù)據(jù)，比較了7種分類器其樣本規(guī)模在0－200時(shí)，不同特征數(shù)量對(duì)錯(cuò)誤率的影響［12］。對(duì)于和我們研究所選相同的分類器：線性SVM分類器及LDA而言，結(jié)果表明，樣本規(guī)模為50且特征未校驗(yàn)時(shí)，特征數(shù)目分別為30和28時(shí)，其準(zhǔn)確率最高。這一結(jié)果與我們?cè)谡鎸?shí)數(shù)據(jù)中所的結(jié)果吻合。

4 結(jié)束語

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論作為研究復(fù)雜系統(tǒng)的重要工具，為人腦的探索提供了新的視角。我們以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論為基礎(chǔ)，利用靜息態(tài)功能磁共振影像，完成功能腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。然后進(jìn)行模塊劃分研究，計(jì)算相關(guān)模塊指標(biāo)及抑郁癥組間差異分析，并選擇具有顯著差異的模塊指標(biāo)為分類特征，進(jìn)行分類模型構(gòu)建，同時(shí)對(duì)模型的最優(yōu)特征數(shù)目進(jìn)行了相關(guān)分析。

研究中仍然存在一些問題。

任何網(wǎng)絡(luò)研究中，核心問題有兩個(gè)：結(jié)點(diǎn)的定義和連接的定義。對(duì)于腦網(wǎng)絡(luò)而言，上述兩個(gè)問題均沒有得出統(tǒng)一的結(jié)論。腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)所定義的不同空間尺度，將展現(xiàn)出不同的拓?fù)潴w系特征［13］。在我們的研究中，對(duì)于腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的定義仍以傳統(tǒng)的腦區(qū)域級(jí)別進(jìn)行。如果改變節(jié)點(diǎn)定義的空間尺度，原有結(jié)論是否依然成立，是否會(huì)有新的結(jié)論出現(xiàn)？哪種空間尺度的節(jié)點(diǎn)定義是最適合刻畫抑郁癥的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)？這些問題的解答均有待于后期的進(jìn)一步研究。

將腦網(wǎng)絡(luò)方法在臨床研究中，已經(jīng)有很多證據(jù)證明，腦疾病下的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩詴?huì)發(fā)生異常變化。但目前，針對(duì)不同的腦疾病，其分析方法、參數(shù)選擇以及異常變化特征、趨勢(shì)等問題，我們尚無法做出回答。

我們的研究中，證明了利用統(tǒng)計(jì)顯著性來作為分類模型的特征選擇指標(biāo)是合理可行的。并且發(fā)現(xiàn)，當(dāng)特征數(shù)目達(dá)到28個(gè)時(shí)，模型所表現(xiàn)的正確均是最高的。但是，最優(yōu)特征數(shù)量的確定與多種因素有關(guān)，包括樣本規(guī)模，分類器規(guī)則類型，樣本類別的分布，以及所選特征的效力 （effectiveness）和排序 （ordering）等。如何有效的確定特定模型的最優(yōu)特征數(shù)量，是構(gòu)建有效分類模型的關(guān)鍵問題。同時(shí)，不同的腦疾病，不同的腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法，不同的統(tǒng)計(jì)方法，上述結(jié)論是否仍然成立，則有待于后續(xù)的研究。

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