李琛，梁健球，許建強(qiáng)，吳慶慶，吳劍弟，賴紹斌，夏張青，周少雄

烏司他丁對急性心肌梗死行急診冠狀動脈介入治療后再灌注性心律失常的保護(hù)作用*

李琛，梁健球，許建強(qiáng)，吳慶慶，吳劍弟，賴紹斌，夏張青，周少雄

目的：觀察烏司他丁對急性心肌梗死(AMI)行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后再灌注性心律失常的影響，探討烏司他丁與白介素-6、白介素-10、超氧化物歧化酶、QT間期離散度、校正后的QT間期離散度(QTcd)及缺血再灌注性心律失常的關(guān)系。

方法：選擇AMI患者100例，隨機(jī)分為常規(guī)PCI組 (n=50)與烏司他丁+PCI組 (n=50)，常規(guī)PCI組采用常規(guī)治療方法，烏司他丁+PCI組在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上加用烏司他丁治療，比較兩組患者的血清炎癥因子白介素-6、白介素-10、超氧化物歧化酶的水平及QT間期離散度、QTcd和心律失常的發(fā)生率。

結(jié)果：烏司他丁+PCI組患者術(shù)后白介素-6水平及QT間期離散度、QTcd和心律失常的發(fā)生率明顯低于常規(guī)PCI組，烏司他丁+PCI組患者術(shù)后白介素-10、超氧化物歧化酶水平明顯高于常規(guī)PCI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

結(jié)論：與常規(guī)PCI組相比，烏司他丁+PCI組惡性心律失常的發(fā)生率較低，這可能與烏司他丁+PCI組患者的白介素-6水平、QT間期離散度及QTcd較低，白介素-10、超氧化物歧化酶水平較高有關(guān)。

烏司他丁；急性心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；缺血-再灌注損傷；心律失常

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:258.)

急性心肌梗死(AMI)患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)血管開通率可超過95%[1]，是目前治療AMI最重要的手段。但是，冠狀動脈再通后都將面臨心肌缺血-再灌注損傷，表現(xiàn)為心肌再灌注后部分患者病情反而加重，出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、心功能不全、心原性休克、多臟器功能障礙，甚至出現(xiàn)心原性猝死等現(xiàn)象，影響患者預(yù)后及增加社會成本[2]，因此心肌缺血－再灌注損傷已成為一個亟待解決的重大的臨床問題。烏司他丁是一種廣泛的水解酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于心肺復(fù)蘇、體外循環(huán)下心外科手術(shù)等情況下心肌保護(hù)[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，QT 間期離散度代表心室肌復(fù)極不均一性和心電不穩(wěn)定性的程度，能預(yù)測惡性心律失常和心原性猝死[4]。因此，本研究旨在觀察烏司他丁對AMI行急診PCI術(shù)后再灌注心律失常的影響，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

連續(xù)選擇2011-05至 2012-05在我院行急診PCI的（發(fā)病后12 h內(nèi)）AMI患者100例，其中男 58 例，女 42例，平均年齡(58.3±4.72)歲。均符合美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，且泵功能killips分級1～2級、能在發(fā)病后12h內(nèi)以PCI術(shù)開通相關(guān)血管的，所選患者均無電解質(zhì)紊亂，入院前24 h內(nèi)未服用洋地黃、β受體阻滯劑及抗心律失常藥物，均為竇性心律，既往無心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯、安裝心臟起搏器等病史。隨機(jī)分為2組：常規(guī)PCI組（n=50）和烏司他丁+PCI組（n=50）。兩組患者一般情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患者一般情況比較[±s，例（%）]

表1 兩組患者一般情況比較[±s，例（%）]

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑

常規(guī)PCI組（n=50）烏司他丁+PCI組（n=50）年齡（歲） 59.3±8.0 57.6±6.6性別（男/女） 28/22 30/20體重指數(shù)（kg/m2） 25.98±3.28 25.38±2.95合并高血壓 42（84） 44（88）合并糖尿病 10（20） 9（18）吸煙 27(54) 28(56)有高血脂史 38(76) 40(80)冠狀動脈病變支數(shù)一支 23（46） 25（50）二支 15（30） 16（32）三支 12（24） 9（18）術(shù)后冠心病二級預(yù)防β受體阻滯劑 22（44） 21（42）ACEI/ARB 43（86） 45（90）鈣拮抗劑 8（16） 10（20）硝酸酯類 48（96） 49（98）他汀類 50（100） 50（100）拜阿司匹林 50（100） 50（100）氯吡格雷 50（100） 50（100）

常規(guī)PCI組所有AMI患者均在12 h內(nèi)行急診PCI術(shù)開通冠狀動脈血管，同時術(shù)前均給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg及調(diào)脂藥物，同時術(shù)后按照中華醫(yī)學(xué)會心血管分會2001年修訂的《AMI診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)給予冠心病二級預(yù)防治療。烏司他丁+PCI組是在常規(guī)PCI組的基礎(chǔ)上進(jìn)行烏司他丁干預(yù)：于PCI術(shù)前30 min及術(shù)中分別給予烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990134）30萬單位靜脈滴注，術(shù)后給予烏司他丁30萬單位每天1次靜脈滴注，連續(xù)3天。所有患者于術(shù)前（或靜脈滴注烏司他丁前）、術(shù)后2 h、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、術(shù)后72 h抽取外周靜脈血，離心取血清備檢。本研究已獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。所有入組患者均已簽署知情同意書。

血清白介素-6、白介素-10含量用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，用pg/ml表示其含量。試劑盒由美國A＆D公司提供。超氧化物歧化酶活力采用黃嘌呤氧化酶比色法測定。用U/ml表示其活力。試劑盒由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)提供。所有入選患者術(shù)前、術(shù)后2 h、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、術(shù)后72 h均檢查標(biāo)準(zhǔn)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖，下壁心肌梗死患者加做V7～9及V3R～5R導(dǎo)聯(lián)，測量并計算QT間期離散度。QT間期每個導(dǎo)聯(lián)測3個心動周期取其平均值，T波終點判定根據(jù)：① T波與等電位線的交點。② T波與U波之間的切跡。③ T波下降值切線與等電位的交點，每例測量導(dǎo)聯(lián)不少于8個。對入組患者進(jìn)行72 h內(nèi)連續(xù)心電監(jiān)護(hù)，記錄血管再通后心律失常情況，包括室上性期前收縮、室性期前收縮、室性心動過速+心室顫動發(fā)生情況。

統(tǒng)計方法：采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

烏司他丁+PCI組患者術(shù)后白介素-6水平及QT間期離散度、QTcd和心律失常的發(fā)生率明顯低于常規(guī)PCI組，烏司他丁+PCI組患者術(shù)后白介素-10、超氧化物歧化酶水平明顯高于常規(guī)PCI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表2

表2 兩組患者血清炎癥因子及氧化應(yīng)激因子水平比較（±s）

表2 兩組患者血清炎癥因子及氧化應(yīng)激因子水平比較（±s）

注：與常規(guī)PCI組相比*P＜0.05。QTcd：校正的QT間期離散度

常規(guī)PCI組（n=50）烏司他丁+PCI組（n=50）白介素-6(pg/ml)術(shù)前 3.28±0.26 3.31±0.35術(shù)后2h 4.33±0.42 4.01±0.32*術(shù)后24h 4.52±0.38 3.84±0.33 *術(shù)后48h 4.76±0.30 3.52±0.38 *術(shù)后72h 4.58±0.42 3.15±0.28 *白介素-10(pg/ml)術(shù)前 15.16±1.36 15.22±1.28術(shù)后2h 11.58±1.05 13.69±1.02 *術(shù)后24h 10.22±1.02 13.12±1.12 *術(shù)后48h 9.98±0.92 14.11±1.22 *術(shù)后72h 10.21±1.02 14.39±1.23 *超氧化物歧化酶(U/ml)術(shù)前 51.28±8.89 51.99±9.01術(shù)后2h 46.28±5.25 49.22±6.78 *術(shù)后24h 44.11±6.89 48.99±7.25 *術(shù)后48h 43.24±5.88 48.23±7.66*術(shù)后72h 42.25±6.98 47.82±7.45 *QT間期離散度（ms）術(shù)前 81.10±7.73 80.42±7.65術(shù)后2h 76.66±6.29 72.96±5.96*術(shù)后24h 70.40±5.71 66.46±5.62*術(shù)后48h 58.28±9.42 51.20±12.96*術(shù)后72h 55.26±9.00 48.90±12.71*QTcd（ms）術(shù)前 94.71±10.25 93.85±11.18術(shù)后2h 90.12±8.86 86.29±7.97*術(shù)后24h 82.38±7.22 75.12±6.78*術(shù)后48h 72.19±9.48 52.38±7.89*術(shù)后72h 70.25±8.94 50.18±6.93*心律失常發(fā)生率室上性期前收縮[例（%）]45（90.0） 35（70.0）*室性期前收縮 [例（%）]46（92.0） 28（56.0）*室性心動過速+心室顫動 [例（%）]19（38.0） 8（16.0）*

3 討論

心肌持續(xù)性缺血可導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡，再灌注后在改善心肌缺血的同時又加重了單純心肌缺血所造成的損傷，包括嚴(yán)重心律失常、心功能不全、心原性休克、多臟器功能障礙，甚至出現(xiàn)心原性猝死等現(xiàn)象，這一現(xiàn)象被稱為心肌缺血-再灌注損傷[5，6]。近年來，隨著急診PCI術(shù)開通冠狀動脈血管技術(shù)在AMI患者中的廣泛應(yīng)用，心肌缺血-再灌注損傷越來越受到人們重視。因此，本研究探討烏司他丁對心肌缺血-再灌注損傷心律失常的保護(hù)作用。

目前心肌缺血-再灌注損傷發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，對心肌缺血-再灌注損傷的防治主要是從拮抗鈣離子、清除自由基、抗中性粒細(xì)胞以及穩(wěn)定細(xì)胞膜等方面著手[7]。中性粒細(xì)胞的激活是缺血-再灌注損傷的重要起始條件。白介素-6是內(nèi)源性細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。而白介素-10被認(rèn)為是體內(nèi)最重要的抗炎因子，可抑制單核細(xì)胞形成、釋放致炎介質(zhì)[8，9]。本研究中，患者行PCI術(shù)后，血清中白介素-6水平增高，白介素-10水平降低，與既往研究報道一致[10]，說明缺血再灌注使人體內(nèi)的中性粒細(xì)胞激活、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時白介素-10的保護(hù)作用下降，從而引起大量炎癥因子釋放。心肌缺血-再灌注損傷期間，中性粒細(xì)胞在心肌微血管的集聚所造成的機(jī)械性堵塞是導(dǎo)致心肌“無復(fù)流”現(xiàn)象的主要原因[5，11]。因此，減少細(xì)胞因子的釋放可以防止心肌細(xì)胞的損害。近來研究也證實了氧自由基和氧化應(yīng)激是引起心肌缺血-再灌注損傷另一重要途徑[12]，心肌缺血后再灌注不僅產(chǎn)生大量氧自由基，而且引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物如丙二醛等。超氧化物歧化酶是氧自由基清除酶，再灌注損傷時體內(nèi)超氧陰離子生成增多，超氧化物歧化酶便被大量消耗，機(jī)體清除氧自由基能力也隨之減弱。因此，超氧化物歧化酶的含量能間接反映組織再灌注損傷的程度。本研究中，經(jīng)烏司他丁治療的PCI術(shù)后AMI患者，其血清白介素-6水平顯著降低，血清白介素-10及超氧化物歧化酶水平較常規(guī)PCI術(shù)后AMI患者明顯升高，說明經(jīng)烏司他丁治療后，炎癥因子與氧自由基水平均得到明顯改善，從而有效減少心肌缺血-再灌注損傷的程度，這可能與烏司他丁能有效抑制炎癥因子及清除氧自由基的藥理作用有關(guān)，目前國外也有動物研究表明烏司他丁通過抗炎效應(yīng)對心肌缺血-再灌注損傷進(jìn)行保護(hù)作用[13]。

細(xì)胞內(nèi)鈣超載是引起心肌缺血－再灌注性心律失常的重要因素之一[14，15]，鈣超載細(xì)胞Na+-Ca2+交換被激活，增加潛在起搏點舒張后期的除極，產(chǎn)生期前收縮，增加了3期和復(fù)極后期、早期后除極發(fā)生率，增加了缺血區(qū)和非缺血區(qū)之間不同步和心肌電不穩(wěn)定性，致使QT間期離散度及QTcd延長。QT間期離散度及QTcd增加心肌復(fù)極不均一性增加，為折返激動的形成提供了條件，導(dǎo)致惡性心律失常發(fā)生率增高。QT間期離散度及QTcd延長是患者發(fā)生心室顫動等不良心血管事件的主要因素之一[16，17]。本研究顯示，在常規(guī)PCI開通血管的基礎(chǔ)上加用烏司他丁治療，QT間期離散度及QTcd明顯降低，惡性心律失常及住院期間不良心臟事件明顯減少，且隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，不良心臟事件的發(fā)生情況也明顯少于常規(guī)PCI治療的患者，這可能與烏司他丁供能維持Ca2+的分隔化機(jī)制, 減輕Ca2+超載, 從而減輕其所致的心肌電不穩(wěn)定性，降低QT間期離散度及QTcd，減少惡性心律失常的發(fā)生率。

綜上所述，AMI患者早期應(yīng)用烏司他丁，通過降低血清白介素-6水平及QT間期離散度、QTcd，升高白介素-10、超氧化物歧化酶水平，從而顯著降低了患者惡性心律失常及住院期間不良心臟事件的發(fā)生率，對缺血-再灌注心肌起到了保護(hù)作用，為臨床PCI術(shù)后AMI的缺血再灌注損傷的防治提供新的手段。

不足之處：由于資金有限，本研究樣本例數(shù)較少，同時未進(jìn)行后續(xù)的危險因素分析，不能充分說明烏司他丁對AMI行急診PCI術(shù)后再灌注損傷的心肌有確切的保護(hù)作用，但本研究結(jié)果為我們進(jìn)一步研究烏司他丁對再灌注損傷心肌的保護(hù)作用機(jī)制提供了方向。本團(tuán)隊將繼續(xù)深入該課題研究，擴(kuò)大樣本量，延長研究時間，繼續(xù)觀察PCI術(shù)后30天內(nèi)的臨床終點事件是否有不同，以進(jìn)一步探討烏司他丁在AMI患者行急診PCI時的應(yīng)用，是否能確切保護(hù)再灌注損傷心肌以及對該部分患者預(yù)后有積極的作用。

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Protective Role of Ulinastatin on Reperfusion Injury Caused Arrhythmia in Patients of Acute Myocardial Infarction With Emergent Percutaneous Coronary Intervention Treatment

LI Chen, LIANG Jian-qiu, XU Jian-qiang, WU Qing-qing, WU Jian-di, LAI Shao-bin, XIA Zhang-qing, ZHOU Shao-xiong.
Department of Cardiology, The Second People’s Hospital of Foshan,Foshan (528000), Guangdong, China

LIANG Jian-qiu, Email: ljqwqq@126.com

Objective: To observe the protective role of ulinastatin on reperfusion injury caused arrhythmia in patients of acute myocardial infarction (AMI) with emergent percutaneous coronary intervention (PCI) treatment, and to explore the relationship between ulinastatin and the levels of interleukin-6 (IL-6), IL-10, superoxide dismutase (SOD), QT dispersion (QTd) and corrected QT dispersion (QTcd).

Methods: A total of 100 relevant patients were randomly divided into 2 groups, Routine PCI group, and PCI + ulinastatin group, in which the patients

additional ulinastatin injection. n=50 in each group. The levels of IL-6, IL-10, SOD,QTd, QTcd and the occurrence rate of arrhythmia, cardiac event and sudden death were compared between 2 groups.

Results: Compared with Routine PCI group, PCI + ulinastatin group showed lower levels of IL-6, QTd and QTcd,decreased occurrence rate of arrhythmia and sudden death; while higher levels of IL-10 and SOD, P＜0.05 respectively.

Conclusion: Ulinastatin may decrease the levels of IL-6, QTd and QTcd; increase the levels of IL-10 and SOD in AMI patients with PCI treatment, and therefore reducing the incidence of aversive arrhythmia and in-hospital cardiac event．

Ulinastatin; Acute myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Ischemia-reperfusion injury;Arrhythmia

廣東省心血管用藥研究基金（項目編號：2011X32） 中國醫(yī)師協(xié)會陽光心血管研究基金（課題編號：SCRFCMDA201234）

528000廣東省，佛山市第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科

李琛 住院醫(yī)師 碩士 主要從事心內(nèi)科方面研究 Email: lichenkiwi@126.com 通訊作者：梁健球 Email: ljqwqq@126.com

R54

A

1000-3614（2013）04-0258-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.007

2012-11-29）

（編輯：王寶茹）