顧復(fù)生，李虹偉，孫志軍

對經(jīng)皮經(jīng)腎動脈射頻消融交感神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓的幾點(diǎn)疑問

顧復(fù)生，李虹偉，孫志軍

近30年來，全球心血管病專家及醫(yī)師們十分重視高血壓病的防治工作，民眾對自己血壓的知曉率大大提高，多種降壓藥物的廣泛應(yīng)用使高血壓的控制率也有很大提高，臨床上不伴有靶器官損傷的難治性高血壓明顯減少。由澳大利亞醫(yī)生報(bào)道的經(jīng)皮經(jīng)腎動脈射頻消融交感神經(jīng)術(shù)（RSD）的方法比起60年前的交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)雖然操作簡單，但我們對這一介入術(shù)的理論、研究方法、短期及長期療效、靶器官保護(hù)等方面的作用持審慎態(tài)度。

難治性高血壓；經(jīng)皮經(jīng)腎動脈射頻消融交感神經(jīng)術(shù)

近30年來全球及我國心血管病專家及醫(yī)生們十分重視高血壓病的防治工作，目前已經(jīng)深入到城市社區(qū)及鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院，民眾普遍重視自己的血壓，知曉率較前大大提高，多種治療藥物的廣泛應(yīng)用使得高血壓的控制率也有很大提高。臨床上尚未發(fā)現(xiàn)靶器官損傷的難治性高血壓較前明顯減少。

“經(jīng)皮經(jīng)腎動脈消融交感神經(jīng)治療難治性高血壓”（Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension，簡稱“RSD”），又稱經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)（RDN），這項(xiàng)介入方法是由澳大利亞醫(yī)生 Krum等首次在2009年報(bào)道的。2010年又報(bào)道數(shù)十至百例的短期結(jié)果[Symplicity HTN-1和HTN-2兩項(xiàng)試驗(yàn)]及6個月的隨訪結(jié)果。這項(xiàng)射頻術(shù)引起了國內(nèi)各地心血管介入醫(yī)師們的熱捧和追隨。自2011年起，國內(nèi)大小心血管會議上均有專題報(bào)告，不少各地三級甲等醫(yī)院心內(nèi)科介入醫(yī)師已開展此術(shù)，并在雜志上發(fā)表和各專業(yè)會上進(jìn)行主題宣講。由于澳大利亞醫(yī)生以及國內(nèi)某些介入醫(yī)生已經(jīng)實(shí)施將腎動脈消融術(shù)應(yīng)用到人體引起醫(yī)務(wù)界的困惑和不安，筆者也對此方法表示質(zhì)疑。

1 早期交感神經(jīng)切除術(shù)治療惡性高血壓的歷史

基于交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓發(fā)病機(jī)制中的重要作用，人們在上世紀(jì)40年代開始探索交感神經(jīng)切除術(shù)治療高血壓。Narbona等[1]最早報(bào)道了9例行脊髓前角神經(jīng)根切除術(shù)治療惡性高血壓，1例術(shù)中死亡，8例術(shù)后1個月和3個月的血壓情況較前明顯降低，但沒有長期血壓隨訪結(jié)果。此后Hammarstrom等[2]的研究表明交感神經(jīng)節(jié)去除術(shù)可以顯著改善惡性高血壓患者的預(yù)后。由于部分患者很難耐受術(shù)后出現(xiàn)的體位性低血壓、呼吸困難、無汗、胃腸功能紊亂等交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)后副反應(yīng)，而且隨著新型的降壓藥物的出現(xiàn)，以及Al-Azzam等[3]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療高血壓療效并不優(yōu)于藥物，因此交感神經(jīng)切除術(shù)逐漸被淘汰。

2 經(jīng)皮經(jīng)腎動脈射頻消融交感神經(jīng)治療難治性高血壓

2009年Krum等[4]報(bào)道了經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融“腎動脈內(nèi)壁交感神經(jīng)”治療難治性高血壓的研究（即SYMPLICITY HTN-1研究），結(jié)果引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。該研究入選了50例患者接受經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，其中5例因腎動脈解剖異常退出試驗(yàn)。入選的患者接受過3種以上的降壓藥物（其中一種為利尿劑）且收縮壓仍大于160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者，患者平均血壓177/101 mmHg，人均服用降壓藥4.7種。已服用可樂定、莫索尼定、利美尼定等中樞交感神經(jīng)抑制劑者或合并有心臟瓣膜病、腎動脈狹窄或腎動脈支架術(shù)者均被排除。結(jié)果顯示治療組術(shù)后1、3、6、9、12個月與基線時血壓相比顯著下降，45例中有18例在術(shù)后30天內(nèi)行腎動脈造影無狹窄，但有1例發(fā)生腎動脈夾層的嚴(yán)重合并癥。

隨后SYMPLICITY HTN-2的研究[5]是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、觀察6個月血壓變化的前瞻性試驗(yàn)，最終介入治療組入選49例，對照組入選51例，均為服用3種或以上降壓藥無效的18歲至85歲共100例患者。除外標(biāo)準(zhǔn)包括顯著腎動脈狹窄，腎動脈介入治療病史，腎血管解剖學(xué)異常，近期缺血性腦卒中、急性心肌梗死等。結(jié)果顯示6個月時，與對照組相比試驗(yàn)組血壓平均下降了32/12 mmHg（P＜0.0001），而對照組則與基線相比無明顯變化。安全性方面，介入治療組有1例患者發(fā)生腎動脈損傷。

2012年Brandt等[6]對46例合并左心室肥厚的難治性高血壓患者進(jìn)行了經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融腎動脈內(nèi)壁交感神經(jīng)治療，并與18例合并左心室肥厚的難治性高血壓患者為對照組。結(jié)果顯示6個月時介入治療組血壓明顯下降，左心室質(zhì)量、左心室舒張功能及射血分?jǐn)?shù)也有明顯改善。

3 對“腎交感神經(jīng)消融術(shù)”的幾點(diǎn)疑問

經(jīng)皮經(jīng)腎動脈射頻消融交感神經(jīng)的方法比起60年前的交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)操作簡單。但我們對這一介入術(shù)的理論、研究方法、短期及長期效果的可能性、靶器官保護(hù)等方面的作用持審慎態(tài)度。

3.1 SYMPLICITY HTN-1研究沒有設(shè)立對照組、而SYMPLICITY HTN-2研究的對照組設(shè)計(jì)不嚴(yán)格，并非由假手術(shù)組作為對照，因此不能排除精神心理因素對試驗(yàn)一級終點(diǎn)（診室坐位血壓）的影響。此外SYMPLICITY HTN-1研究把服用可樂定、莫索尼定、利美尼定等中樞交感神經(jīng)抑制劑者排除在外，SYMPLICITY HTN-2研究中介入治療組僅有20%比例患者術(shù)后服用降壓藥物種類減少。上述2項(xiàng)研究總體上顯示介入治療術(shù)后患者的用藥種類和劑量較術(shù)前并無顯著減少，即患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和藥物負(fù)擔(dān)并未減輕。

3.2 腎血流量的自身調(diào)節(jié)在一定范圍內(nèi)（平均動脈壓80 mmHg至180 mmHg之間）可保一個穩(wěn)定水平，而且其自身調(diào)節(jié)主要只涉及腎臟皮質(zhì)腎單位，即主要依靠調(diào)節(jié)腎小球入球動脈和出球動脈的舒縮來調(diào)節(jié)腎血流量，而并不依靠腎動脈的舒縮來調(diào)節(jié)腎血流量。因此，即使對所謂的腎動脈交感神經(jīng)消融也無法影響到交感神經(jīng)對皮質(zhì)腎單位的入球動脈的收縮和顆粒細(xì)胞釋放腎素激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，以及腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺類物質(zhì)。而高血壓的形成和長期持續(xù)機(jī)制是與此密切相關(guān)的。

3.3 機(jī)體中等動脈包括腎動脈的交感神經(jīng)位于內(nèi)皮下的動脈壁中層，消融腎動脈能控制全身的血壓調(diào)控嗎？迄今未見動物實(shí)驗(yàn)研究。

3.4 另外，由于射頻消融需要對腎動脈長、短軸6個部位消融，每個消融時間2分鐘，消融能量透過血管壁傳導(dǎo)至交感神經(jīng)末梢而使之失活，因此不可避免的會導(dǎo)致腎動脈內(nèi)皮的損傷，這些損傷會導(dǎo)致腎動脈結(jié)構(gòu)的改變甚至發(fā)生狹窄，一旦產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果，對患者的醫(yī)療健康極為不利，因此其長期安全性十分可疑。

3.5 Al-Azzam等[3]的研究早已經(jīng)證明了交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療高血壓的遠(yuǎn)期療效并不優(yōu)于藥物治療高血壓。

3.6 高血壓是慢性病，我們認(rèn)為主要治療需用全面防治觀念來對付。難治性高血壓需要的是耐心的，好的大夫來調(diào)理及綜合治療。

3.6.1 此項(xiàng)介入方法不是高血壓根治法，人為傷害正常動脈，其結(jié)果造成正常動脈壁燒灼部位的內(nèi)皮、中層平滑肌外膜的纖維化（見圖1）[7]。腎動脈中層纖維化的遠(yuǎn)期后果無法預(yù)料。

圖1 豬腎動脈射頻后組織學(xué)改變

3.6.2 射頻造成腎動脈神經(jīng)的損害（見圖2）[7]，如圖2所示射頻消融對神經(jīng)的損害主要是神經(jīng)外膜纖維化及增厚。①眾所周知，神經(jīng)元之間相互作用的經(jīng)典方式是突觸，通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)起效應(yīng)，因此我們對射頻消融能否減少神經(jīng)元之間突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放的減少存疑。②外周神經(jīng)元軸突具有較強(qiáng)的再生能力，被射頻消融損傷的腎動脈交感神經(jīng)的遠(yuǎn)期情況不明，因此我對射頻消融去交感神經(jīng)化的遠(yuǎn)期效果存疑。

迄今為止，所有血管介入的目標(biāo)血管都是有病變的血管。而RSD的操作是傷害正常血管的。因此RSD不能作為一種人性化的治療方法。再者已發(fā)表的文章及會議報(bào)告均是報(bào)喜不報(bào)憂，對嚴(yán)重合并癥，例如造成急性腎動脈夾層、出血、嚴(yán)重到被迫急性腎摘除，以及后期腎動脈狹窄等均避而不談。

圖2 豬腎動脈射頻6個月后的神經(jīng)纖維免疫組織染色（HE染色）

3.7 對于難治性高血壓患者的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化治療，首先立足于排除測量誤差、白大衣高血壓、提高患者服藥依從性，改變患者生活方式和飲食結(jié)構(gòu)，以及積極尋找繼發(fā)性高血壓疾病的原則上來，這種濫用射頻技術(shù)對患者造成二次醫(yī)療傷害是必須反對的。

綜上所述，目前這一試驗(yàn)在沒有充分的實(shí)驗(yàn)研究，包括腎動脈和交感神經(jīng)的解剖、生理關(guān)系，腎動脈交感神經(jīng)末梢在整體高血壓發(fā)生發(fā)展中的地位等詳盡研究，用介入方法對如此重要的腎動脈內(nèi)皮消融損傷是不符合治療原則的。眾所周知，任何一支血管內(nèi)皮隨意人為的損傷是一種災(zāi)難性不可以接受的治療方法。另外，由誰來操作此項(xiàng)技術(shù)？目前外周血管病介入醫(yī)師、高血壓醫(yī)師、冠心病介入醫(yī)師、心律失常介入醫(yī)師等均可操作，甚至其他有關(guān)專業(yè)的大夫欲試用RSD治療代謝綜合征。如此之亂的現(xiàn)狀必將造成極為可怕的后果。我們急切呼吁同道共同關(guān)注這一介入法的合理性。

[1]Narbona AB. Surgical treatment of essential arterial hypertension. Rev Esp Cardiol， 1968， 21: 147-153.

[2]Hammarstrom S, Bechgaard P. Prognosis in arterial hypertension;comparison between 251 patients after sympathectomy and selected series of 435 non-operated patients. Am J Med，1950，8: 53-56.

[3]Al-Azzam SI, Najjar RB, Khader YS. Awareness of physicians in Jordan about the treatment of high blood pressure according to the seventh report of the Joint National Committee (JNC VII). Eur J Cardiovasc Nurs,2007, 6: 223-232.

[4]Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet,2009,373: 1275-1281.

[5]Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet,2010, 376: 1903-1909.

[6]Brandt MC, Mahfoud F, Reda S, et al. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 901-909.

[7]Rippy MK, Zarins D, Barman NC, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol, 2011, 100: 1095-1101.

100050 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 心血管中心

顧復(fù)生 教授 博士研究生導(dǎo)師 主要從事心血管病臨床研究 Email:gufusheng314@sina.com 通訊作者：顧復(fù)生

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1000-3614（2013）04-0244-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.003

2013-06-14)

（編輯：漆利萍）