于舒飛 王燕 胡興勝 王宏羽 郝學(xué)志 許建萍 李峻嶺 張湘茹 石遠(yuǎn)凱

小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%[1]，小細(xì)胞肺癌的一線治療療效明顯[2]。但是絕大多數(shù)患者都會在隨后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)，局限期患者的2年復(fù)發(fā)率為75%，而廣泛期患者的2年復(fù)發(fā)率接近100%[3]。多數(shù)復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者體力狀態(tài)迅速惡化，平均生存時(shí)間僅有2個(gè)月-4個(gè)月[4]。但是也有許多患者體力評分和器官的功能依舊良好，仍有機(jī)會可以接受二線治療。目前NCCN指南推薦的二線治療小細(xì)胞肺癌的方案有效率多在10%-20%，所以尋找更有效的方案迫在眉睫。

伊立替康是水溶性的喜樹堿類的化合物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，可以干擾DNA的合成和影響有絲分裂。兩個(gè)日本的小樣本的臨床實(shí)驗(yàn)[5,6]中，單藥伊立替康治療難治性小細(xì)胞肺癌都取得了很好的療效，有效率分別為50%和47%。

在一項(xiàng)日本的III期臨床試驗(yàn)（JCOG9511）[7]中，伊立替康聯(lián)合順鉑組與足葉乙甙聯(lián)合順鉑組相比明顯提高了中位生存時(shí)間（12.8個(gè)月vs 9.4個(gè)月）和1年生存率（58.4% vs 37.7%）。奈達(dá)鉑是順鉑的類似物。其腎毒性和神經(jīng)毒性都比順鉑低很多，并與其他鉑類藥物無完全交叉耐藥性[8,9]。在體外實(shí)驗(yàn)中，伊立替康與奈達(dá)鉑聯(lián)合同伊立替康與順鉑聯(lián)合一樣具有協(xié)同作用，與奈達(dá)鉑聯(lián)合可使伊立替康的活性形式7-乙烷基-10-羥基喜樹堿（SN-38）的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制活性增加10倍[10]。所以伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑是治療小細(xì)胞肺癌的一個(gè)很有前景的方案。本實(shí)驗(yàn)旨在評價(jià)伊立替康聯(lián)合鉑類是否為治療復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌的可選方案，并探索性研究伊立替康與奈達(dá)鉑聯(lián)合是伊立替康與順鉑聯(lián)合的可行的替代方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診小細(xì)胞肺癌的患者；②影像學(xué)資料提示一線治療中進(jìn)展或治療后復(fù)發(fā)；③一線治療失敗后接受至少1個(gè)周期伊立替康聯(lián)合順鉑（IC）或伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑（IN）方案化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不適合接受化療的患者；②慢性炎性腸病和/或腸梗阻的患者；③血清總膽紅素≥1.5 ULN的患者；④中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值（ANC）≤1,500/μL的患者；⑤青光眼患者。

我們回顧了本院2009年4月-2012年4月收治的所有小細(xì)胞肺癌患者1,140例，從中挑選一線治療失敗后使用伊立替康聯(lián)合順鉑（IC）或伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑（IN）方案化療且病例記錄完整者，共入組54例，中位年齡57歲，其中采用伊立替康聯(lián)合順鉑方案的患者20例，采用伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑方案的患者34例，兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相似（表1）。

1.2 治療方案 伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑：伊立替康60 mg/m2，靜脈滴注，第1, 8天+奈達(dá)鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第2天/21天為1周期；伊立替康聯(lián)合順鉑：伊立替康60 mg/m2，靜脈滴注，第1, 8天+順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天/21天為1周期。不超過6周期。

1.3 毒性評價(jià)和療效評估 患者每個(gè)周期進(jìn)行不良反應(yīng)的評價(jià)，根據(jù)美國國立癌癥研究所普通毒性分級3.0進(jìn)行毒性反應(yīng)分級。依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.0每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查評價(jià)療效。分為完全緩解（complete response, CR），部分緩解（partial response, PR），疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD），其中CR和PR至少持續(xù)4周。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival, PFS）定義為從伊立替康聯(lián)合鉑類治療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間或死亡時(shí)間。總生存時(shí)間（overall survival, OS）定義為從伊立替康聯(lián)合鉑類治療開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。敏感復(fù)發(fā)定義為從初始治療結(jié)束時(shí)間至腫瘤進(jìn)展時(shí)間超過90天；初始治療不敏感，或治療后90天內(nèi)復(fù)發(fā)稱為難治性復(fù)發(fā)。

1.4 隨訪 治療結(jié)束后，每2個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨訪截止日期2012年12月30日。從二線治療開始的中位隨訪時(shí)間為9.6個(gè)月。無患者失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素及多因素分析采用Cox回歸，PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入組的54例患者（兩組患者的臨床特征見表1），截止至2012年12月30日，中位隨訪時(shí)間為9.6個(gè)月。IC組的中位化療周期數(shù)為3（1個(gè)-4個(gè)周期），其中4例患者減量1次；IN組中位化療周期數(shù)為4（1個(gè)-6個(gè)周期），其中7例患者減量1次，1例患者減量2次。IC組出現(xiàn)1例治療相關(guān)性死亡。

2.1 近期療效和生存結(jié)果 入組的54例患者，無失訪患者，49例患者可評價(jià)近期療效。全部患者的中位PFS為4.9個(gè)月，中位OS為13.3個(gè)月。IC組的疾病緩解率（resopnse rate, RR）為33.3%，IN組的RR為29%（P=0.759）。兩組的PFS及OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IC組的PFS為4.3個(gè)月，OS為13.3個(gè)月；IN組的PFS為5.4個(gè)月，OS為14.3個(gè)月（圖1，圖2）。IN組的6個(gè)月生存率為70.6%，1年生存率為26.5%；IC組的6個(gè)月生存率為70.0%，1年生存率為45%。敏感復(fù)發(fā)的患者中位生存時(shí)間為13.4個(gè)月，而難治性患者的中位生存時(shí)間為10.4個(gè)月（P=0.37）。敏感復(fù)發(fā)患者與難治性患者二線治療的有效率分別為31.3%和30.3%（P＞0.999）。

2.2 不良反應(yīng) 無論是血液學(xué)毒性還是非血液學(xué)毒性的發(fā)生率，兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。但3度-4度的不良反應(yīng)中，IN方案的血小板減少的發(fā)生率高于IC方案（P=0.174），但兩組各有1例患者接受血小板輸注治療。而IC組的嚴(yán)重惡心嘔吐和遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生率均高于IN組，P值均為0.133（表2）。兩組各有1例患者在治療期間死亡。

2.3 影響PFS和OS的單因素和多因素分析 對全部患者的確診分期（局限期 vs 廣泛期）、性別（男 vs 女）、年齡（＜65歲 vs ≥65歲）、二線治療前是否出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前是否出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、二線治療前的轉(zhuǎn)移部位（單個(gè) vs 多個(gè)）、接受含伊立替康方案治療的周期數(shù)（1個(gè)-3個(gè) vs 4個(gè)-6個(gè)）、初始治療時(shí)是否加入放療（有 vs 無）、初始治療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間（＜90天 vs 90天-180天 vs＞180天）、初始治療失敗后復(fù)發(fā)的形式（局部復(fù)發(fā) vs 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、接受二線治療前的PS評分等可能影響PFS和OS的因素先進(jìn)行單因素分析，根據(jù)單因素分析的結(jié)果選擇預(yù)后因素進(jìn)行Cox多因素回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：接受二線治療前的PS評分（P=0.043）是伊立替康聯(lián)合鉑類化療的無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素；接受二線治療前的PS評分（P=0.003）、二線治療前的轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)（P=0.023）、接受含伊立替康方案治療的周期數(shù)（P=0.003）是生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素（表3）。

表1 患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of included patients

圖1 所有患者無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of progression free survival (PFS) for all the patients

圖2 所有患者總生存的Kaplan-Meier曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve of overall survival (OS) for all the patients

表2 兩組3度-4度不良反應(yīng)Tab 2 3-4° adverse events of two groups

3 討論

小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，初治時(shí)對化療敏感，局限期小細(xì)胞肺癌化療的有效率為85%-95%，廣泛期小細(xì)胞肺癌的有效率為60%-80%[11]，但小細(xì)胞肺癌緩解期很短，多數(shù)患者一線治療后迅速復(fù)發(fā)。而且對于復(fù)發(fā)的患者，化療的效果都不明顯。因此NCCN指南首先推薦復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者參加臨床實(shí)驗(yàn)。既往的文獻(xiàn)報(bào)道，對于治療后的小細(xì)胞肺癌患者，如果化療的有效率超過10%，則認(rèn)為化療有效[12]。目前NCCN指南中推薦的方案主要來自于II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示接受多西他賽治療的28例患者有效率為25%[13]，吉西他濱單藥治療化療后的小細(xì)胞肺癌患者的有效率為11.9%[14]。長春瑞濱單藥在兩項(xiàng)針對敏感復(fù)發(fā)患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，有效率分別為12%和16%[15,16]。一項(xiàng)II期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示紫杉醇周療方案的有效率為23.8%[17]。2012年P(guān)ietanza等[18]報(bào)道了替莫唑胺治療復(fù)發(fā)或難治的小細(xì)胞肺癌，有效率為22%，中位生存時(shí)間達(dá)5.8個(gè)月。唯一一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)患者的III期臨床實(shí)驗(yàn)[19]證明一線化療結(jié)束后60天以上復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者（敏感復(fù)發(fā)）的中，拓?fù)涮婵祮嗡幍寞熜c環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星三藥聯(lián)合的方案等效：有效率24.3% vs. 18.3%，復(fù)發(fā)后的中位生存時(shí)間25周 vs. 24.7周，并且拓?fù)涮婵祮嗡幙蛇_(dá)到更好的生活質(zhì)量評分和癥狀緩解，基于此臨床試驗(yàn)的結(jié)果，NCCN指南推薦無病進(jìn)展時(shí)間＞2個(gè)-3個(gè)月的患者選擇拓?fù)涮婵捣桨富煟?類證據(jù)），美國食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥。但是單藥拓?fù)涮婵档寞熜Р⒉焕硐?。相比之下，含伊立替康的方案有較強(qiáng)優(yōu)勢，兩個(gè)早期的日本的小樣本的臨床實(shí)驗(yàn)中，單藥伊立替康治療難治性小細(xì)胞肺癌都取得了很好的療效，有效率分別為50%和47%[5,6]。但這兩項(xiàng)研究的例數(shù)較少，均僅有十幾例，有效率也較其他單藥二線治療復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌的有效率高，另一項(xiàng)近期的土耳其的實(shí)驗(yàn)，入組了46例復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者，接受伊立替康單藥治療，有效率為17.5%，結(jié)果似乎更為可信[20]。日本的III期臨床試驗(yàn)（JCOG9511）也證實(shí)在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中一線使用伊立替康聯(lián)合順鉑方案優(yōu)于足葉乙甙聯(lián)合順鉑方案[7]。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示伊立替康聯(lián)合鉑類方案治療復(fù)發(fā)或難治性小細(xì)胞肺癌患者的有效率為30.6%，與其他單藥方案相比有效率明顯提高。本實(shí)驗(yàn)中伊立替康聯(lián)合鉑類方案治療敏感復(fù)發(fā)或難治性小細(xì)胞肺癌的中位PFS為4.9個(gè)月，中位的OS達(dá)到了13.3個(gè)月，也明顯優(yōu)于其他單藥方案。這一優(yōu)勢可能與入組患者的選擇有關(guān)，本實(shí)驗(yàn)中患者的一般狀態(tài)較好，大多數(shù)患者開始含伊立替康方案治療前的PS評分為0分-1分，可以經(jīng)受較強(qiáng)的治療，并且這種近期的療效可以轉(zhuǎn)化為生存獲益。Song等[21]回顧性分析了193例小細(xì)胞肺癌二線治療的患者，發(fā)現(xiàn)采用聯(lián)合化療較單藥化療有更高的緩解率（25.4%vs 9.1%, P=0.012）和更長的PFS（3.80個(gè)月 vs 2.13個(gè)月，P=0.001）。由此，對于PS評分低、器官功能好的患者，采用聯(lián)合方案符合倫理要求。另外本實(shí)驗(yàn)中，雖然敏感復(fù)發(fā)和耐藥復(fù)發(fā)的患者的中位生存時(shí)間相差3個(gè)月，但是兩組的近期療效和遠(yuǎn)期療效均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，可能與樣本量較小有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)中，IN組與IC組在近期療效及遠(yuǎn)期療效上均無差異。2013年發(fā)表的一篇日本的伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)文章中ORR為100%，中位PFS及中位OS分別為6.6個(gè)月和16個(gè)月[22]。同既往伊立替康聯(lián)合順鉑方案的臨床數(shù)據(jù)比較，總生存時(shí)間相似[7]。這也提示伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑方案的療效不劣于伊立替康聯(lián)合順鉑方案。

IC組的嚴(yán)重消化道反應(yīng)發(fā)生率高于IN組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.133）；IN組的3度-4度血小板降低較重（P=0.174），但大多數(shù)可以經(jīng)過白介素-11的治療得以糾正，不影響后續(xù)治療。兩組各有1例患者在治療期間死亡。IN組1例患者化療中出現(xiàn)腦梗塞，并死于腦梗塞。該患者既往吸煙30包年，高血壓病史8年，糖尿病史10年，且行全腦放療后，有腦梗塞發(fā)生的高危因素，考慮死亡與化療無關(guān)。IC組1例患者出現(xiàn)腸梗阻導(dǎo)致死亡，考慮為治療相關(guān)性死亡，既往的SWOG0124實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：UGT1A1和ABCB1基因都與伊立替康的毒性相關(guān)[23]，目前此基因檢測在國內(nèi)臨床實(shí)踐中并不普及，可鼓勵(lì)在日后的臨床工作中通過基因檢測排除高危患者，保護(hù)患者利益。IC組和IN組無論在療效和安全性方面都相似，提示IN方案是治療復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的有效方案。另外，多數(shù)患者在一線治療中采用了標(biāo)準(zhǔn)的足葉乙甙聯(lián)合順鉑方案，因順鉑的劑量限制性的神經(jīng)毒性和中性粒細(xì)胞降低，二線時(shí)繼續(xù)采用含順鉑的方案風(fēng)險(xiǎn)較高，并且容易出現(xiàn)耐藥，采用IN方案可避免此類風(fēng)險(xiǎn)。

另一方面，本實(shí)驗(yàn)中有48.1%的患者在二線治療進(jìn)展后接受了三線治療，接受了三線化療的患者生存時(shí)間明顯長于未接受三線治療的患者（P=0.033）。在接受三線治療的患者中，19例（73.1%）接受了聯(lián)合方案化療，其中7例（26.9%）患者接受了環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素的方案的化療，7例（26.9%）患者接受了紫杉醇+異環(huán)磷酰胺方案化療?？梢姸€伊立替康聯(lián)合鉑類治療失敗的患者部分保持良好的體力狀態(tài)，可以從后續(xù)治療中獲益。

對于OS的Cox多因素分析的結(jié)果顯示：接受二線治療前的PS評分（P=0.003）、二線治療前的轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)（P=0.023）、接受含伊立替康方案治療的周期數(shù)（P=0.003）是總生存的獨(dú)立預(yù)后因素?；颊咂鞴俎D(zhuǎn)移的部位個(gè)數(shù)與預(yù)后相關(guān)，而不同的轉(zhuǎn)移部位對生存時(shí)間無明顯影響。接受伊立替康聯(lián)合鉑類的化療周期較多的患者，生存期也更長，說明患者從二線治療的獲益可以轉(zhuǎn)化為生存獲益。除了腫瘤本身的生物學(xué)行為及患者的一般狀態(tài)，尚未發(fā)現(xiàn)其他強(qiáng)有力的預(yù)后因子。本實(shí)驗(yàn)中57.4%的患者在初始治療中接受了胸部放療，多因素分析顯示是否接受胸部放療對二線治療開始后的生存時(shí)間無影響（P=0.450）。

本實(shí)驗(yàn)中伊立替康聯(lián)合鉑類的方案與其他單藥方案的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比，提高了有效率和生存時(shí)間。對于一般狀態(tài)好的患者，選擇聯(lián)合方案似乎有更多的生存獲益。而伊立替康與奈達(dá)鉑聯(lián)合無論從療效和安全性都與含順鉑方案相似，可作為二線治療的備選方案。本文為回顧性分析，病例數(shù)目有限，聯(lián)合方案的療效和不良反應(yīng)結(jié)果尚需前瞻性的臨床試驗(yàn)證實(shí)。