歐美賢 盧金淼 李水軍(.徐匯區(qū)中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室 上海 0003；.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院藥劑科 上海 00)

據(jù)報(bào)道，2012年末上海某醫(yī)院官方微博發(fā)布緊急尋人啟事，稱(chēng)因進(jìn)修醫(yī)師失誤導(dǎo)致患兒錯(cuò)誤使用藥物，后熱心網(wǎng)友及時(shí)找到患兒家屬才使患兒無(wú)恙。后續(xù)報(bào)道表明該用藥事件為醫(yī)師誤把阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）當(dāng)作阿糖腺苷（vidarabine，Ara-A）使用。對(duì)于本次醫(yī)療差錯(cuò)事件中Ara-C與Ara-A的功能、用途等因素及用藥差錯(cuò)事件發(fā)生后責(zé)任歸屬問(wèn)題，很多醫(yī)藥從業(yè)者及市民仍不清楚。事實(shí)上，Ara-A和Ara-C兩者之間不僅是名稱(chēng)類(lèi)似，其藥物研發(fā)的淵源頗深，化學(xué)結(jié)構(gòu)及功能也相似[1]。因此，本文就兩藥物的開(kāi)發(fā)歷程、臨床合理應(yīng)用及相關(guān)法律法規(guī)作一敘述。

1 “藍(lán)色藥物”——Ara-C與Ara-A

隨著陸地資源的減少和海洋開(kāi)發(fā)科技水平的提高，海洋藥用資源已成為拓展天然藥用資源的新來(lái)源。地球上約80%的物種棲息在海洋中，由于其特殊的生存環(huán)境，海洋生物體內(nèi)可產(chǎn)生與陸地生物結(jié)構(gòu)不同、活性不一的代謝產(chǎn)物，為新藥研發(fā)提供了大量的先導(dǎo)化合物。目前，這類(lèi)以海洋生物中發(fā)現(xiàn)的活性天然成分為先導(dǎo)化合物研發(fā)的新藥物被稱(chēng)為“藍(lán)色藥物”。Ara-C和Ara-A就是眾多“藍(lán)色藥物”中的兩個(gè)具有代表性的藥物。

Ara-C和Ara-A均來(lái)源于一種海洋生物——海綿，它是海洋中一種形態(tài)各異，種類(lèi)繁多的海生動(dòng)物。海綿一直被認(rèn)為是藥物研發(fā)中的一個(gè)“金礦”，平均每年有數(shù)百個(gè)新的化合物在海綿中被發(fā)現(xiàn)。20世紀(jì)50年代科學(xué)家從加勒比海海綿Tethyacrypta中分離了兩個(gè)核苷，分別命名為spongothymidine（胸腺嘧啶核苷）和spongouridine（尿嘧啶核苷），這兩個(gè)核苷導(dǎo)致了兩種糖改性的核苷衍生類(lèi)似物Ara-C和Ara-A的合成[2]，其化學(xué)名稱(chēng)分別為：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-腺嘌呤，它們的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

2 藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

圖1 Ara-C和Ara-A的分子結(jié)構(gòu)式

Ara-C和Ara-A最初都是作為抗腫瘤藥物而研發(fā)的，盡管兩者的抗腫瘤機(jī)制有所不同。Ara-C是細(xì)胞分裂S期特定的抗代謝物細(xì)胞毒藥物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為三磷酸Ara-C與生理底物三磷酸脫氧胞苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制DNA聚合酶的活性及相應(yīng)DNA的合成；而Ara-A在體內(nèi)則通過(guò)迅速轉(zhuǎn)換成三磷酸Ara-A，抑制DNA聚合酶的活性及DNA的合成。有趣的是，隨著對(duì)這兩個(gè)藥物的深入研究，發(fā)現(xiàn)兩者在抗病毒及抑制腫瘤細(xì)胞活性等方面有著顯著的差異，其中Ara-A在抑制皰疹病毒、牛痘、水痘、帶狀皰疹病毒等具有更好的療效且毒性更低，從而導(dǎo)致了兩者目前不同臨床應(yīng)用的分化。

Ara-C于1969年首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，其適應(yīng)證為治療急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性粒細(xì)胞白血病，急變期慢性粒細(xì)胞性白血病和腦膜白血病，其血液的副作用包括骨髓抑制等[3]。目前，Ara-C已經(jīng)是臨床常用的抗代謝類(lèi)藥物。雖然其仍然具有抗病毒的作用，但臨床主要適用于成人和兒童急性非淋巴細(xì)胞性白血病的誘導(dǎo)緩解和維持治療。它是第一個(gè)海洋類(lèi)抗癌劑，也是海洋類(lèi)抗癌藥物的里程碑之一。

Ara-A是20世紀(jì)70年代后期合成的一種抗病毒藥物，臨床用于治療單純皰疹性腦炎、新生兒?jiǎn)渭儼捳?如皮膚黏膜感染、局限性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和播散性單純皰疹)和帶狀皰疹，也被用于免疫功能缺陷者的水痘病毒感染、嬰兒先天性巨細(xì)胞病毒感染和免疫缺陷者巨細(xì)胞病毒感染的治療[2]。美國(guó)FDA標(biāo)簽上注明的Ara-A適應(yīng)證是治療急性結(jié)膜炎，復(fù)發(fā)性1型和2型單純皰疹病毒性上皮型結(jié)膜炎等。由于Ara-A仍然具有一定的抗腫瘤活性，目前其氟化衍生物也被批準(zhǔn)用于治療胰腺癌，乳腺癌，膀胱癌，肺癌等。

3 用藥差錯(cuò)成因及預(yù)防

用藥差錯(cuò)會(huì)給患者帶來(lái)不必要的身體及精神上的傷害及增加治療費(fèi)用，同時(shí)也會(huì)給醫(yī)院及當(dāng)事人帶來(lái)名譽(yù)損毀、經(jīng)濟(jì)損失與巨大的心理壓力。雖然Ara-C與Ara-A兩者有很多相似的地方，但是兩者臨床應(yīng)用上已存在較大差異。如果兩者互相誤用，那將導(dǎo)致用藥差錯(cuò)和劑量差錯(cuò)，并帶來(lái)潛在的不良反應(yīng)。

對(duì)于像Ara-C與Ara-A這類(lèi)易發(fā)生用藥差錯(cuò)的藥物，其成因主要有以下三個(gè)方面：①醫(yī)院管理缺陷，如未按治療方案評(píng)估用藥適宜性并采取有效措施；管理方式落后，未對(duì)藥品進(jìn)行科學(xué)管理，如藥品分類(lèi)不科學(xué)、相似藥品未做區(qū)分處理、高危藥品未做警示標(biāo)識(shí)、藥品未實(shí)行貨位碼管理等；藥師培訓(xùn)沒(méi)有系統(tǒng)性地、持續(xù)性地開(kāi)展，分工不明確等。②藥師審核落實(shí)，藥師審核時(shí)對(duì)錯(cuò)誤處方未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，如未按調(diào)劑制度或流程操作，沒(méi)有做到“四查十對(duì)”等。③防范措施不足。用藥差錯(cuò)屬于可預(yù)防的事件，其發(fā)生可包括在：處方的開(kāi)具、醫(yī)囑的建立與溝通、產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)包裝與命名、藥品的調(diào)劑分送與給藥等多個(gè)過(guò)程中。如安排高級(jí)技術(shù)人才到藥學(xué)關(guān)鍵崗位把關(guān)，就能有效防范差錯(cuò)。

4 相關(guān)藥事法規(guī)

對(duì)于醫(yī)院發(fā)生將Ara-C與Ara-A的誤用問(wèn)題，包括醫(yī)生開(kāi)錯(cuò)處方、醫(yī)院藥房發(fā)錯(cuò)藥等情況，是否屬于醫(yī)療事故呢？根據(jù)2002年第351號(hào)國(guó)務(wù)院令《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》，該條例根據(jù)對(duì)患者人身造成的損害程度，將醫(yī)療事故分為四級(jí)。而2002年7月19日經(jīng)衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)療事故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，其中明確了具體的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。然而，現(xiàn)行醫(yī)療事故法律條文粗略，尚不完善。首先，醫(yī)療事故評(píng)定是以傷殘結(jié)果為導(dǎo)向的，無(wú)傷殘結(jié)果則無(wú)責(zé)任。其次，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三級(jí)以上醫(yī)療事故做出了詳細(xì)的規(guī)定和具體的量化標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)四級(jí)醫(yī)療事故僅作了原則性規(guī)定，并且只列舉16種情形，很多列舉不夠嚴(yán)謹(jǐn)，難以準(zhǔn)確操作。最后，醫(yī)療事故等級(jí)鑒定法院需委托醫(yī)學(xué)會(huì)進(jìn)行，依據(jù)是衛(wèi)生部的《醫(yī)療事故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》。由于醫(yī)院責(zé)任人員和鑒定委員會(huì)的成員都屬衛(wèi)生系統(tǒng)，人際關(guān)系的復(fù)雜性可能影響鑒定的準(zhǔn)確和公正。

值得稱(chēng)道的是，上海市在醫(yī)療質(zhì)量安全管理方面已走在前列。2012年12月上海市衛(wèi)生局發(fā)布《上海市醫(yī)療質(zhì)量安全告誡談話(huà)制度實(shí)施細(xì)則》，該細(xì)則指出：發(fā)生“發(fā)錯(cuò)藥、打錯(cuò)針、輸錯(cuò)血、拍錯(cuò)片、錯(cuò)報(bào)或漏報(bào)輔助檢查結(jié)果、開(kāi)錯(cuò)手術(shù)部位、將手術(shù)器械或紗布等異物遺留在患者體內(nèi)、擅離職守以及不嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度和無(wú)菌操作規(guī)程從而造成醫(yī)院感染暴發(fā)”等九種情況之一等，除按相關(guān)法律法規(guī)處理外，醫(yī)院負(fù)責(zé)人還將被“告誡談話(huà)”。該細(xì)則為加強(qiáng)本市醫(yī)療質(zhì)量安全管理，實(shí)施醫(yī)療質(zhì)量安全告誡談話(huà)制度，有效防范和規(guī)范處理醫(yī)療質(zhì)量安全事件提供了依據(jù)。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，用藥差錯(cuò)的危害性不言而喻，但其在實(shí)際操作中是可以預(yù)防的。同樣，在英文中用藥差錯(cuò)（medication error，ME）明確定義為指在藥物治療過(guò)程中，醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員、患者不適當(dāng)?shù)厥褂盟幬锘蛞蚨斐苫颊邠p傷的可預(yù)防的事件，其中包括處方的開(kāi)具、醫(yī)囑的建立與溝通、產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)包裝與命名、藥品的調(diào)劑分送與給藥、病患衛(wèi)生教育及藥療監(jiān)測(cè)等多個(gè)方面。相信醫(yī)師、藥師和技術(shù)人員若能認(rèn)真履行自己的權(quán)利與義務(wù)，嚴(yán)格做到核對(duì)制度，規(guī)范操作，責(zé)任到人，就能充分預(yù)防用藥差錯(cuò)，防患于未然。

[1] Gough AW, Barsoum NJ, DiFonzo CJ, et al. Comparison of the neonatal toxicity of two antiviral agents: vidarabine phosphate and cytarabine[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1982,66(1): 143-152.

[2] Mayer AMS, Glaser KB, Cuevas C, et al. The odyssey of marine pharmaceuticals: a current pipeline perspective[J].Trends Pharmacol Sci, 2010, 31(6): 255-265.

[3] Yasuhara-Bell J, Lu Y. Marine compounds and their antiviral activities[J]. Antiviral Res, 2010, 86(3): 231-240.