張黎黎，王莉，陳卓，張林，劉堃

近年來肺癌已成為我國發(fā)病率和死亡率上升最快的癌癥，且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常見的肺癌類型[2]，60%的晚期NSCLC患者在獲得診斷時年齡≥65歲[3]。老年人(≥60歲)的NSCLC發(fā)病較為隱匿，預后較差。以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合標準化療方案可明顯提高晚期NSCLC患者的生存率[4]，但老年人個體差異較大，同一化療方案對不同患者的療效可存在明顯差異，可能與個體對鉑類化療藥物的敏感性不同有關。本研究分析了以鉑類為基礎的一線化療方案治療117例老年晚期NSCLC的療效，分析其臨床病理特征等因素與預后的關系，以期為臨床用藥和預后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤科2007年2月－2008年2月采用以鉑類為基礎的一線化療方案治療的老年NSCLC患者117例，均經組織病理學確診，其中男80例(68.38%)，女37例(31.62%)，年齡60～76歲，平均65歲。臨床分期：Ⅲ期63例(53.85%)，Ⅳ期54例(46.15%)。病理類型：鱗癌47例(40.17%)，腺癌52例(44.44%)，腺鱗癌3例(2.56%)，大細胞癌5例(4.27%)，其他10例(8.55%)。分化程度：低分化31例(26.50%)，中分化36例(30.77%)，高分化8例(6.84%)，中低分化27例(23.08%)，中高分化15例(12.82%)。手術方式：肺葉切除+縱隔淋巴結清除術40例(34.19%)，局部切除術6例(5.13%)，肺癌根治術71例(60.68%)。

1.2 治療方法 按照接受化療方案的不同將患者分為GP組40例(34.19%)，NP組35例(29.91%)，TP組32例(27.35%)，其他化療藥物組10例(8.55%)。GP方案：吉西他濱(GEM)1250mg/m2(d1，d8)+順鉑(DDP/PDD)30～40mg/m2(d2－d4)或卡鉑(CBP)400～500mg/m2(d2)，靜脈滴注，治療3個周期。21d為1個周期。

NP方案：長春瑞濱(NVB)25mg/m2(d1，d8)+順鉑30～40mg/m2(d2－d5)，靜脈滴注，治療4個周期。28d為1個周期。

TP方案：紫杉醇(TAX/PTX)150～240mg/m2(d1)+順鉑30～40mg/m2(d2－d4)或者卡鉑400～500mg/m2(d2)，靜脈滴注，治療3個周期。21d為1個周期。

其他化療方案：①培美曲塞(Alimta) 500mg/m2(d1)+卡鉑300mg/m2，靜脈滴注，治療3個周期。21d為1個周期。②甲基芐肼(PCB) 240mg/m2+卡鉑400mg/m2，靜脈滴注，治療3個周期。21d為1個周期。

在用藥前﹑用藥過程中及用藥后定期檢測血﹑尿常規(guī)及肝﹑腎功能。如出現(xiàn)白細胞＜3.5×109/L﹑血小板＜75×109/L并伴惡心嘔吐；腎功能減退早期，如尿中白細胞10個/HP﹑紅細胞10個/HP﹑管型5個/HP以上者；血清肌酐＞186mmol/L；過敏反應；在用藥過程中發(fā)現(xiàn)有腎病史﹑腎功能不良或中耳炎時，應停止用藥。每個化療周期結束后復查上述指標。每周期用藥第3天及第6天常規(guī)行心電圖﹑血常規(guī)﹑尿常規(guī)﹑肝功能和腎功能檢查。

1.3 主要療效分析 短期療效：給藥1個療程后按WHO實體瘤的療效評價標準進行療效評定。完全緩解(complete remission，CR)為腫瘤病灶完全消失，無新的病灶出現(xiàn)，維持4周以上；部分緩解(partial remission，PR)為腫瘤病灶最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小50%以上，維持4周以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)為腫瘤病灶最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小不到50%，增大不超過25%，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；進展(progressive disease，PD)為腫瘤病灶最大橫徑與最大垂直徑乘積增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。其中CR與PR視為化療有效。長期療效的隨訪：從患者出院起隨訪至2013年2月28日，以電話和走訪相結合的方式進行隨訪，計算無進展生存期(progress free survival，PFS)，后者定義為從化療開始到腫瘤進展或死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料應用χ2檢驗，計量資料應用方差分析。生存率的計算以及生存曲線的繪制和描述采用Kaplan-Meier檢驗，采用log-rank進行假設檢驗，采用Cox回歸模型進行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 本研究中的老年晚期NSCLC患者接受了不同的一線含鉑化療方案，其中各組患者的性別﹑年齡﹑病理類型﹑臨床分期﹑分化程度﹑手術方式差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。

2.2 短期療效 接受不同含鉑化療方案的療效比較見表2。GP組40例中18例有效，占45.0%；NP組35例中17例有效，占48.6%；TP組32例中15例有效，占46.8%；其他組10例中6例有效，占60.0%。各組近期療效兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3 遠期療效 隨訪截止日期為2013年2月28日。所有117例患者均獲隨訪，隨訪時間12～63個月(中位值37.5個月)。到隨訪截止，僅9例患者存活(GP組﹑TP組﹑NP組和其他化療藥物組分別為3例﹑1例﹑4例﹑1例)。GP組﹑TP組﹑NP組和其他化療藥物組的PFS分別為6.0﹑5.2﹑6.1﹑5.5個月，中位PFS為5.7月(95%CI 4.9～6.5)，各組PFS比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，圖1)。本組117例NSCLC患者的1﹑3﹑5年生存率分別為47.23%﹑17.52%，8.05%。

表1 接受不同含鉑化療方案患者一般資料的構成比Tab.1 General information of patients received different platinum-based first-line chemotherapy regimens

表2 各組患者化療療效比較Tab.2 Comparisons of efficacy among platinum-based different chemotherapy regimens

2.4 預后影響因素

2.4.1 單因素分析 不同性別﹑手術方式﹑病理類型的患者1﹑3﹑5年生存率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而不同臨床分期和分化程度患者的生存率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表3)。

2.4.2 多因素分析 將5個可能影響預后的臨床病理因素(性別﹑病理類型﹑分化程度﹑臨床分期﹑手術方式)采用Cox比例風險回歸模型進行分析，結果顯示分化程度(P=0.015)和臨床分期(P=0.029)是影響老年晚期NSCLC患者生存時間的獨立預后因素(表4)。

2.5 安全性分析 各組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應包括骨髓抑制﹑腎功能不全﹑胸痛﹑胃腸道反應﹑肝功能衰退，其中骨髓抑制最為突出，其次為胃腸道反應。不良反應均可經對癥治療緩解。出現(xiàn)白細胞下降患者的比例GP組為37.5%，TP組15.6%，NP組42.9%，其他方案組10.0%，4組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。其他不良反應如胃腸道反應﹑胸痛﹑肝功能損害和腎功能損害的發(fā)生率各組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表5)。

圖1 各組患者PFS比較Fig.1 Comparison of progression-free survival of patients among the 4 groups

表3 臨床病理因素對患者1﹑3﹑5年生存率的影響Tab.3 Effects of clinicopathological factors on 1-, 3- and 5-year survival rate of NSCLC patients

表4 NSCLC預后影響因素的Cox比例風險回歸模型分析結果Tab.4 Analysis with Cox proportional-hazards regression model for prognosis of NSCLC

3 討 論

近年來NSCLC在我國發(fā)病率呈不斷上升趨勢，占肺癌總數(shù)的80%[5-7]。化療是晚期NSCLC的主要治療方法，可使死亡率降低27%﹑1年存活率提高10%[8-9]。目前一般認為含鉑聯(lián)合化療方案治療NSCLC的有效率最高[2-3,10]。本研究以鉑類為基礎的一線化療方案治療的117例老年晚期NSCLC患者中，GP組有效率為45.0%﹑NP組為48.6%﹑TP組為46.8%﹑其他組為40.0%，高于Minami等[11]報道的臨床隨機對照研究結果(GP有效率16.7%﹑TP有效率36%)，而低于Lv等[12]報道的回顧性研究結果(GP方案有效率53%﹑TP方案有效率62%)考慮與研究人群不同有關。本文的研究對象為老年人，而老年晚期NSCLC患者對含鉑一線化療的耐受性較好[3]。另外，可能與老年人的腫瘤細胞生長速度較慢，但對藥物的敏感性較高，有效率也相對較高有關。Gridelli等[13]對SWOG-9509﹑ECOG5592﹑ECOGl594﹑CALGB9730等8項大型Ⅲ期臨床研究進行亞組分析，結果顯示老年組與非老年組的療效差異有統(tǒng)計學意義，而其他項目(如生活質量和毒副作用)在兩組間均無統(tǒng)計學差異，提示老年患者接受化療有效，與本研究結果一致。本研究中4種含鉑化療方案均對老年晚期NSCLC患者有效，且其PFS之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

影響NSCLC的預后因素有多種，包括性別﹑年齡﹑臨床分期﹑病理類型﹑分化程度﹑手術方式等。羅揚等[14]報道性別﹑病理類型﹑分化程度對NSCLC患者的生存率無明顯影響。本研究進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別﹑手術方式﹑病理類型對NSCLC患者的1﹑3﹑5年生存率無明顯影響(P＞0.05)，而不同臨床分期﹑分化程度的患者1﹑3﹑5年生存率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。多因素回歸分析結果顯示，分化程度(P=0.015)是影響預后的獨立因素，與羅揚等[14]的報道不一致，而與何丹等[15]的報道相符。此外，本研究多因素分析結果顯示臨床分期(P=0.029)也是影響NSCLC預后的獨立因素，與多數(shù)研究結果一致。

表5 各組不良反應的發(fā)生情況Tab.5 Occurrence of adverse effects in the 4 groups of patients

由于老年人之間存在個體差異，同一病理類型和臨床分期的老年晚期NSCLC患者對同一化療方案的不良反應也不同。比較本研究中4種化療方案的不良反應，白細胞降低發(fā)生率為37.5%，TP組為15.6%，NP組為42.9%，其他組為10.0%，其中以NP組最為嚴重，4組之間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而胃腸道反應﹑胸痛﹑肝功損害和腎功能損害的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，與梅同華等[2]的研究結果一致。

綜上所述，本研究結果顯示，以鉑類為基礎的一線化療方案治療老年晚期NSCLC療效較好，能使患者的癥狀得到有效控制，化療不良反應少，為老年晚期NSCLC患者的臨床用藥和預后判斷提供了依據(jù)。

[1] Qin MM, Fan QX. Eff ects of Bortezomib on proliferation, cell cycle and activation of NF-KB of non-small cell lung cancer cells[J]. Med J Chin PLA, 2010, 35(5):568-569.[秦萌萌, 樊青霞. Bortezomib對非小細胞肺癌細胞系增殖﹑細胞周期及核轉錄因子活性的影響[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2010, 35(5): 568-569.]

[2] Mei TH, Sun YF. Efficacy comparisons of three chemotherapeutics regimens with platinum combined on NSCLC patients[J]. Chongqing Med, 2011, 40(22): 2253-2254.[梅同華, 孫銀峰. 含鉑的3種化療方案對非小細胞肺癌的療效比較[J]. 重慶醫(yī)學, 2011, 40(22): 2253-2254.]

[3] Yuh YJ, Lee HR, Kim SR, et al. Gemcitabine and carboplatin combination chemotherapy for elderly patient with advanced non-small lung cancer: A feasibility study [J]. Cancer Res Treat,2008, 40(3):116-120.

[4] Chen LA. Comparison of therapeutic effects between EGFR-TKI in first-line and second-line therapy in non-small cell lung cancer(NSCLC) patients[J]. Med J Chin PLA, 2011, 36(8): 783-784.[陳良安. EGFR-TKI在非小細胞肺癌二線治療與一線治療中的療效比較[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2011, 36(8): 783-784.]

[5] Yu Y, Xu X, Du Z, et al. Non-platinum regimens of gemcitabine plus docetaxel versus platinum-based regimens in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: a metaanalysis on 9 randomized controlled trials[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69(5): 1265-1275.[6] Georgoulias V, Ardavanis A, Tsiafaki X, et al. Vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase Ⅲ randomized trial [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(13):2940-2942.

[7] Wang YY, Wang YL, Li N. The clinical observation of non-small cell lung cancer patients treated by accelerated hyperfractionation radiotherapy[J]. Med J Chin PLA, 2008, 33(6):780-781.[王玥玥, 王艷麗, 李娜. 加速超分割放療治療非小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2008, 33(6): 780-781.]

[8] Baykara M, Coskun U, Berk V, et al. Gemcitabine plus paclitaxel as second-line chemotherapy in patient with advanced non-Small cell cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(10):5119-5121.

[9] Jiang J, Liang X, Zhou X, et al. Paclitaxel plus platinum or gemcitabine plus platinum in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: results from 6 randomized controlled trials[J]. Int J Clin Oncol, 2012, Epub ahead of print.

[10] Wang XQ, Lang YJ. Short-term efficacy analysis of chemotherapeutics regimens with platinum combined on advanced NSCLC patients[J]. Chin Foreign Med Res, 2012, 18(10): 24. [王雪琴, 郎躍軍. 含鉑類化療方案治療晚期非小細胞肺癌近期療效分析[J]. 中外醫(yī)學研究, 2012, 18(10): 24.]

[11] Minami S, Kijima T, Shiroyama T, et al. Randomized phaseⅡ trial of paclitaxel and carboplatin followed by gemcitabine switch-maintenance therapy versus gemcitabine and carboplatin followed by gemcitabine continuation-maintenance therapy in previously untreated advanced non-small cell lung cancer[J].BMC Res Notes, 2013, 6(1): 3.

[12] Lv C, Ma Y, Wu N, et al. A retrospective study: platinumbased induction chemotherapy combined with gemcitabine or paclitaxel for stage ⅡB-ⅢA central non-small-cell lung cancer[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11: 76.

[13] Gridelli C, Aapro M, Ardizzoni A, et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: results of an international expert panel [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(13): 3125-3137.

[14] Luo Y, Feng FY, Yao J, et al. The survival and prognosis analysis on 231 patients with non-small cell lung cancer underwent surgery[J]. Chin J Clin Oncol, 2005, 3(2): 92-93. [羅揚, 馮奉儀, 要潔, 等. 231例非小細胞肺癌術后生存和預后分析[J].中國腫瘤臨床, 2005, 3(2): 92-93.]

[15] He D, Gao SL, Zhang GQ, et al. The survival and prognosis analysis on 194 patients with non-small cell lung cancer underwent surgery [N]. J Xinjiang Med Univ, 2008, 31(8): 998-999.[何丹, 高勝利, 張國慶, 等. 194例非小細胞肺癌患者根治術后的生存和預后分析[N]. 新疆醫(yī)科大學學報, 2008,31(8): 998-999.]