蔣井明 彭曉蓉

（蘭州生物制品研究所，甘肅蘭州730046）

0 引言

藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度對藥品的質(zhì)量保證起到至關(guān)重要的作用。潔凈室環(huán)境里除了存在懸浮在空氣中的粒子外，還有依附在粒子上的微生物。這些粒子自身會污染產(chǎn)品，同時還是微生物依附的載體，加重對藥品的污染。因此，潔凈室空氣中懸浮粒子的數(shù)量及分布情況與潔凈室的潔凈度有很大的關(guān)系，需要有效控制和準(zhǔn)確監(jiān)測潔凈室中懸浮粒子的數(shù)量及分布，從而實時掌握潔凈室的潔凈程度。

潔凈室懸浮粒子在線動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)是一個具有特定功能的監(jiān)測系統(tǒng)，可以在設(shè)定的采樣點連續(xù)、定量采樣，以達(dá)到實時監(jiān)測空氣中懸浮粒子含量的目的。

1 潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）附錄1第9條：無菌藥品生產(chǎn)所需潔凈區(qū)可分為4個級別，具體如下：

（1）A級區(qū)，屬于高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，對于該類區(qū)域應(yīng)采用單向流操作臺以維持其環(huán)境狀態(tài)；

（2）B級區(qū)，屬于A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域；

（3）C級區(qū)和D級區(qū)，屬于滅菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的潔凈區(qū)，通常在該區(qū)完成產(chǎn)品的非關(guān)鍵操作流程。

上述4級潔凈區(qū)環(huán)境空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如表1所示。

表1 懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)

2 動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)的構(gòu)成

潔凈室及相關(guān)潔凈設(shè)施應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)的動態(tài)監(jiān)

圖1 動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)構(gòu)成

真空系統(tǒng)主要是給潔凈室監(jiān)測系統(tǒng)中所有不帶真空動力源的采樣設(shè)備提供真空動力源。控制器包括電源模塊、處理器模塊、模擬信號輸入模塊、數(shù)字信號輸入模塊和繼電輸出模塊。其中，處理器模塊通過以太網(wǎng)與實時工作站連接，將模擬信號輸入模塊接收到的各種模擬傳感器信號傳送至實時工作站，并根據(jù)實時工作站的指令控制繼電輸出模塊的輸出狀態(tài)。

粒子傳感器是監(jiān)測系統(tǒng)中最關(guān)鍵的部件，主要用于監(jiān)測環(huán)境中懸浮粒子的數(shù)量，以反映所監(jiān)測環(huán)境的潔凈級別。

粒子傳感器的基本原理：氣流經(jīng)過粒子傳感器時，粒子傳感器會發(fā)射出激光照射氣流，若氣流中存在顆粒，顆粒會對激光產(chǎn)生反射，反射光經(jīng)光學(xué)鏡面收集后轉(zhuǎn)換為電信號，由粒子傳感器通過接收到的電信號來計算粒子大小（≥0.5μm粒子和≥5.0μm粒子2種）和不同大小粒子的數(shù)量。

當(dāng)在線監(jiān)測系統(tǒng)工作時，真空系統(tǒng)會一直保持粒子傳感器有氣流通過，一旦達(dá)到設(shè)定的采樣間隔，粒子傳感器會將這段時間中通過的≥0.5μm粒子和≥5.0μm粒子的數(shù)量分別進(jìn)行累計，并分別計算出粒子數(shù)值，然后通過信號線傳輸給監(jiān)測電腦進(jìn)行存儲，同時顯示在軟件界面上；當(dāng)達(dá)到下一次采樣間隔時間時，新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)會替代原有數(shù)據(jù)并顯示在監(jiān)測電腦軟件界面上。聲光報警器會對報警事件進(jìn)行警示，可根據(jù)需要事先進(jìn)行設(shè)置，主要對粒子監(jiān)測不正常、測，常用的監(jiān)測系統(tǒng)結(jié)構(gòu)包括：真空系統(tǒng)、粒子傳感器、控制器、實時工作站、軟件處理系統(tǒng)、聲光報警器等（圖1）。達(dá)到警告極限及報警極限、系統(tǒng)設(shè)備故障等起到警示作用。

3 懸浮粒子在線動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)的操作

在開啟懸浮粒子在線動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)前，需先確認(rèn)潔凈室無菌工作現(xiàn)場的環(huán)境良好，無噴灑、清潔、消毒等影響懸浮粒子在線監(jiān)測儀運(yùn)行的操作，然后才可打開懸浮粒子在線采樣頭保護(hù)罩。隨后，在實時工作站或網(wǎng)絡(luò)工作站上開啟真空泵，設(shè)置并確認(rèn)“生產(chǎn)模式”、“產(chǎn)品名稱”、“生產(chǎn)批號”，進(jìn)而開始懸浮粒子的在線動態(tài)監(jiān)測。

在潔凈室無菌操作過程中，操作人員可通過顯示屏上顯示的報警監(jiān)測點位置、報警級別來修正自己的不規(guī)范操作動作。一般情況下，無粒子警告或報警時，則表示粒子監(jiān)測設(shè)備均正常運(yùn)行，操作人員的動作、行為較規(guī)范，且環(huán)境符合級別要求。

完成潔凈室無菌操作后，需及時生成粒子在線動態(tài)監(jiān)測的各種類型的報告，如單筆采樣數(shù)據(jù)列表或采樣數(shù)據(jù)統(tǒng)計水平匯總表。在報告格式選擇好后，需對該報告進(jìn)行命名，命名的內(nèi)容可以是“產(chǎn)品名稱”、“產(chǎn)品批號”等。

在實際使用時，若在該批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中未發(fā)生任何警報，則不需要做解釋，否則需將警報的對應(yīng)時間打印，并做注釋。例如，選擇生成“采樣數(shù)據(jù)統(tǒng)計水平匯總”格式的報告，則報告中必須反映各個監(jiān)測點符合篩選要求的數(shù)據(jù)情況，具體包括已篩選的無菌操作時間段、監(jiān)測點位置、監(jiān)測數(shù)值、監(jiān)測報警情況等。此外，報告中可以提供粒子在線監(jiān)測樣本的統(tǒng)計數(shù)值和粒子在線監(jiān)測樣本報警總結(jié)這2種參數(shù)，具體闡述如下：

（1）粒子在線監(jiān)測樣本的統(tǒng)計數(shù)值（SampleValue Statistics）：

Count：采樣數(shù)量，即符合時間、采樣點等配置要求的采樣數(shù)據(jù)量。

Minimum：在該采樣點的所有采樣數(shù)量（Count采樣數(shù)量中）的最小值。

Maximum：在該采樣點的所有采樣數(shù)量（Count采樣數(shù)量中）的最大值。

Average：所有符合要求的采樣數(shù)據(jù)的平均值。

StdDeviation：符合數(shù)據(jù)要求的所有數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差。

Total：所有符合數(shù)據(jù)要求的數(shù)據(jù)的總和。

（2）粒子在線監(jiān)測樣本報警總結(jié)（AlarmSummary）：

在系統(tǒng)中可設(shè)置反映大小不同的粒子超過警告界限和報警界限的數(shù)量。如果只出現(xiàn)警告報警，無超標(biāo)報警，則不需要額外報告進(jìn)行說明；若數(shù)據(jù)中出現(xiàn)超標(biāo)報警，則需有額外的調(diào)查報告或時間日志進(jìn)行說明，以確保環(huán)境的波動對產(chǎn)品質(zhì)量無影響。

另外，若發(fā)生設(shè)備流量和激光等的錯誤報警，則說明粒子感應(yīng)器在運(yùn)行過程中出現(xiàn)問題，采樣數(shù)據(jù)出現(xiàn)不可信狀態(tài)，此時需額外資料進(jìn)行說明，如采用便攜式粒子計數(shù)器測量的數(shù)據(jù)來證明生產(chǎn)過程中環(huán)境符合要求。

當(dāng)粒子在線監(jiān)測報告生成打印后，可再生成打印曲線圖。該曲線圖主要包括產(chǎn)品名稱、批號、在線監(jiān)測日期及監(jiān)測時間段，并且在圖中還可選擇顯示警告界限或報警界限，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。

若某個采樣點出現(xiàn)超標(biāo)的情況，則還需錄入該點超標(biāo)的實時情況，以文字形式說明當(dāng)時的詳細(xì)情況，如操作情況、風(fēng)壓情況及設(shè)備狀態(tài)等信息。以上生成的采樣數(shù)據(jù)統(tǒng)計水平匯總報告需打印，并附在無菌生產(chǎn)批記錄內(nèi)，以便于對該批產(chǎn)品質(zhì)量的檢查。

表2為×××生物制品無菌分裝過程懸浮粒子在線監(jiān)測報告的應(yīng)用實例。

對超標(biāo)的粒子在線監(jiān)測事件進(jìn)一步詮釋，產(chǎn)生事件日志如下：

EventLog

2013-03-14T09：37：01AlarmLevel2

SamplePoimt：4 Channel：0.5

Description：Limit（3520）exceeded1outoflast 1samples.Cumulativenormalizedcountis5403.

Notes：添加膠塞

EventLogStatistics

TotalNumberofEvents：1

1AlarmLevel2Events

4 結(jié)語

（1）潔凈室懸浮粒子在線動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)優(yōu)于原來的人工定期監(jiān)測，不會因人員手持監(jiān)測儀而給潔凈室?guī)矶挝廴?，從而保證潔凈室的潔凈度，使監(jiān)測數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確地反映實際運(yùn)行情況。懸浮粒子在線動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)克服了人工監(jiān)測過程中采樣點相對不固定、不同時間的采樣位置很難保證在同一點、監(jiān)測報告生成滯后、不能及時反映實時監(jiān)測結(jié)果，且人力資源耗費大等缺陷。

（2）對于A級區(qū)，懸浮粒子在線監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測頻率推薦在“自凈期”（15～20min）后，而對于其采樣尺寸，則要求每個取樣點的空氣取樣量必須大于1m3。

（3）推薦B級區(qū)采用與A級區(qū)類似的監(jiān)測系統(tǒng)，但是其采樣頻率可相應(yīng)降低。而對于B級區(qū)是否需要粒子監(jiān)測系統(tǒng)，則取決于B級區(qū)和A級區(qū)之間是否存在明顯的隔斷。

（4）C級區(qū)和D級區(qū)一般采用便攜式顆粒計數(shù)器進(jìn)行監(jiān)測。

（5）懸浮粒子在線動態(tài)監(jiān)測位置、數(shù)量的選擇都應(yīng)基于風(fēng)險評估研究，要求覆蓋到所有的關(guān)鍵區(qū)，包括安裝的機(jī)器設(shè)備。

（6）在實際生產(chǎn)過程中，潔凈室的環(huán)境會因人員操作、物料進(jìn)出、人員走動等影響而不斷發(fā)生變化。一般在生產(chǎn)過程的開始階段，潔凈室環(huán)境是滿足要求的，但隨著生產(chǎn)的進(jìn)行，潔凈室環(huán)境就開始發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)粒子數(shù)量超標(biāo)等狀況。人工監(jiān)測無法提供連續(xù)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，因而無法反映潔凈室環(huán)境的真實粒子狀態(tài)，但是采用在線實時監(jiān)測可以對整個生產(chǎn)過程進(jìn)行實時監(jiān)測。

表2 ×××生物制品無菌分裝過程懸浮粒子在線監(jiān)測報告

（7）對于某些情況，如生產(chǎn)中產(chǎn)生的污染物會損壞粒子計數(shù)器或帶來潛在威脅（如有機(jī)體或存在放射性危險），可以不要求在線實時監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測。不過，對機(jī)器安裝到污染物釋放之前的過程，仍需進(jìn)行監(jiān)測。

（8）在無菌生產(chǎn)過程中要保持一個良好的潔凈環(huán)境，而懸浮粒子動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)無疑是將無菌操作進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的一個好幫手。通過標(biāo)準(zhǔn)化的無菌操作，并對影響操作過程的懸浮粒子數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，建立符合規(guī)范和符合實際的懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，從而可以更好地監(jiān)控生產(chǎn)過程。

［1］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008

［4］PMS粒子檢測系統(tǒng)操作維護(hù)手冊［K］

［5］FDA無菌生產(chǎn)工藝的無菌藥品［S］

［6］James P Agal loco，F(xiàn)rederick J Carl et on.無菌制藥工藝的驗證［M］.上海：上海科學(xué)普及出版社，1998