張清潔 李隆浩 王長占

(1.山東新華醫(yī)療器械股份有限公司，山東淄博255000；2.長春市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)院，吉林長春130012)

0 引言

20世紀(jì)末，隨著以ERP系統(tǒng)為代表的計(jì)劃層和以DCS、PLC等過程控制系統(tǒng)為代表的生產(chǎn)層的興起，美國管理界提出了填補(bǔ)車間管理層的MES系統(tǒng)(Manufacturing Execution System，簡稱MES)。

隨著國內(nèi)制藥企業(yè)的發(fā)展，政府監(jiān)管力度的日益加大，在強(qiáng)制執(zhí)行GMP后，國內(nèi)制藥企業(yè)硬件設(shè)備的自動(dòng)化程度得到了顯著提升，國內(nèi)制藥企業(yè)進(jìn)軍國際市場已經(jīng)成為必然。在國際市場中，歐、美、日等制藥業(yè)發(fā)達(dá)國家在執(zhí)行cGMP規(guī)范中，質(zhì)量概念是貫穿整個(gè)生產(chǎn)過程中的一種行為規(guī)范，強(qiáng)調(diào)過程的真實(shí)性，這就要求國內(nèi)制藥企業(yè)不能單純依靠經(jīng)驗(yàn)以及原始的紙質(zhì)批次記錄來對產(chǎn)品生產(chǎn)過程進(jìn)行管理，于是針對制藥企業(yè)的MES系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。

1 制藥企業(yè)的特殊性

制藥企業(yè)生產(chǎn)一般分為藥物制劑和原料藥生產(chǎn)2部分，本文研究的對象是制劑生產(chǎn)中關(guān)于大輸液制劑的生產(chǎn)，暫時(shí)不考慮原料藥生產(chǎn)部分。任何批次的藥品質(zhì)量都與生產(chǎn)環(huán)節(jié)息息相關(guān)，關(guān)于藥品質(zhì)量是否可靠，GMP強(qiáng)調(diào)如下幾個(gè)方面：(1)物流控制及可追溯性；(2)設(shè)備的保養(yǎng)和維護(hù)；(3)關(guān)鍵工序的控制；(4)工藝更改的控制；(5)文件控制；(6)驗(yàn)證狀態(tài)控制；(7)不合格品的控制。

與其他制藥企業(yè)相比，制藥企業(yè)的大輸液車間生產(chǎn)也有其特殊性，主要如下：(1)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，由于環(huán)境條件的不同以及操作員工熟練程度的不同，生產(chǎn)數(shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)一定的偏差；(2)調(diào)度管理復(fù)雜，需要綜合考慮原輔料、設(shè)備、能源等各種信息；(3)主配方復(fù)雜多樣，同種產(chǎn)品中不同規(guī)格或者不同產(chǎn)量的主配方均不同；(4)藥品生產(chǎn)過程中要求進(jìn)行嚴(yán)格的批號管理，保證物料的可追溯性；(5)生產(chǎn)過程需要滿足GMP、cGMP等要求。

針對上述特殊性，本文結(jié)合新版GMP以及制藥企業(yè)現(xiàn)狀，著重對可追溯性、生產(chǎn)流程、藥品批生產(chǎn)質(zhì)量以及在MES系統(tǒng)中如何實(shí)現(xiàn)對操作人員的管控進(jìn)行了分析。

2 可追溯性設(shè)計(jì)

藥品生產(chǎn)過程中有嚴(yán)格的批號記錄，可追溯性編碼的設(shè)計(jì)原理如圖1所示，當(dāng)原料廠家提供原料后，根據(jù)其供應(yīng)商信息進(jìn)行初次編碼進(jìn)入原輔料倉庫。在原輔料倉庫中，需要將入庫信息、化驗(yàn)信息、批次信息以及初次編碼信息根據(jù)編碼規(guī)則生成入庫碼，MES系統(tǒng)是面向生產(chǎn)過程控制的，所以入庫碼不受MES系統(tǒng)管控。原輔料進(jìn)入暫存間進(jìn)行存放時(shí)，通過編碼轉(zhuǎn)換，將不受MES系統(tǒng)管控的外部碼轉(zhuǎn)換為受系統(tǒng)管控的內(nèi)部碼，在MES系統(tǒng)內(nèi)部碼中，可以根據(jù)客戶需求將原輔料名稱、化驗(yàn)信息等原料數(shù)據(jù)根據(jù)編碼規(guī)則寫入編碼中。在產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，MES系統(tǒng)全部通過系統(tǒng)內(nèi)部的編碼對物料確認(rèn)、投料、物料產(chǎn)出等環(huán)節(jié)進(jìn)行控制。在生產(chǎn)結(jié)束后，產(chǎn)品編碼變?yōu)殇N售批次編碼，通過銷售批次編碼可以管控產(chǎn)品入庫、出庫、銷售、使用以及客戶反饋等各個(gè)環(huán)節(jié)。在此套編碼監(jiān)管流程中，所有編碼數(shù)據(jù)均存放在統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫中，在數(shù)據(jù)庫內(nèi)做好數(shù)據(jù)鏈接，便于查看，保證產(chǎn)品信息可追溯。

圖1 可追溯性編碼的設(shè)計(jì)原理

本文通過管控編碼數(shù)據(jù)，將制藥企業(yè)的采購、庫存、生產(chǎn)、銷售等各個(gè)環(huán)節(jié)貫通為一體，為無紙化電子批記錄做好鋪墊，完全可以避免紙質(zhì)批記錄信息查詢不方便等情況，便于進(jìn)行生產(chǎn)回溯和問題跟蹤。

3 生產(chǎn)流程設(shè)計(jì)

在制藥企業(yè)的大輸液車間生產(chǎn)中，由于生產(chǎn)連續(xù)性的需要，無法進(jìn)行理論性的順序生產(chǎn)。在此，本文通過詳細(xì)地調(diào)研、分析，提出圖2所示的批次生產(chǎn)流程設(shè)計(jì)方案。在圖2中可看到，在生產(chǎn)流程開始后，首先進(jìn)入的是物料分發(fā)工序，在物料分發(fā)工序結(jié)束后，配制、灌裝、滅菌、燈檢、包裝工序并行操作，這樣的操作流程可以保證配制工序在分罐配制完成后將藥液泵進(jìn)入灌裝工序，在灌裝工序中可以實(shí)現(xiàn)在灌裝操作的同時(shí)，灌裝完畢的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌等后續(xù)操作。同樣，滅菌工序結(jié)束一批次的滅菌操作后可以進(jìn)行本批次的順序燈檢、包裝操作?；诖朔桨?，可以在最大程度上保證大輸液生產(chǎn)車間連續(xù)不斷地進(jìn)行批次生產(chǎn)操作。

圖2 批次生產(chǎn)流程設(shè)計(jì)方案

4 藥品批生產(chǎn)質(zhì)量設(shè)計(jì)

藥品的生產(chǎn)必須滿足GMP等要求，所以國內(nèi)藥業(yè)質(zhì)量管理基本上以GMP為基礎(chǔ)展開相關(guān)的活動(dòng)。在國內(nèi)制藥業(yè)，談?wù)撡|(zhì)量管理時(shí)，基本圍繞QM、GMP、QA、QC這4個(gè)方面展開討論，其基本關(guān)系如圖3所示。

質(zhì)量管理(QM)根據(jù)公司管理拆分為原材料管理、設(shè)備管理、人力資源管理、工藝管理、廠房與設(shè)施管理等幾大模塊，在MES系統(tǒng)中，需要通過管理界面來管理上述幾大模塊，管理界面需要與員工操作界面分開，并對管理界面設(shè)置相應(yīng)權(quán)限以防止數(shù)據(jù)混亂。

圖3 產(chǎn)品質(zhì)量控制關(guān)系圖

質(zhì)量控制(QC)是質(zhì)量保證的一種方式，通過最終檢驗(yàn)證明按照質(zhì)量管理體系設(shè)計(jì)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量符合法定標(biāo)準(zhǔn)的要求。

質(zhì)量檢驗(yàn)(QA)在MES系統(tǒng)中主要體現(xiàn)在對現(xiàn)場生產(chǎn)數(shù)據(jù)的審查以及對現(xiàn)場操作的管控。

制藥企業(yè)MES系統(tǒng)在質(zhì)量管理(QM)方面主要是針對原輔料、設(shè)備、工藝、工作中心進(jìn)行管理。在管理界面，針對原輔料、設(shè)備、工藝、工作中心等信息數(shù)據(jù)在支持可新建、可刪除的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)對修改數(shù)據(jù)的相關(guān)人員進(jìn)行記錄，詳細(xì)顯示更改人員、更改原因、數(shù)據(jù)狀態(tài)等信息。對于質(zhì)量檢驗(yàn)(QA)來說，需要提供獨(dú)立的異常處理界面，從而根據(jù)產(chǎn)品名稱及批次號等信息對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常情況進(jìn)行處理，最大程度上保證GMP在質(zhì)量管理方面的要求。

5 操作人員管控設(shè)計(jì)

制藥企業(yè)對員工的操作有嚴(yán)格的要求，根據(jù)新版GMP要求，圍繞操作人員的工號及密碼設(shè)計(jì)的操作人員管控如圖4所示，在該設(shè)計(jì)方案中，操作員在MES系統(tǒng)中的操作均圍繞工號及密碼進(jìn)行，對操作人員工號及密碼的管控是該設(shè)計(jì)方案的核心。

操作員在進(jìn)行無紙化電子批次記錄操作時(shí)，在批次生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟和出現(xiàn)偏差數(shù)據(jù)時(shí)均需要操作員輸入工號及密碼，便于進(jìn)行責(zé)任的查詢及追究。在對影響產(chǎn)品質(zhì)量較為明顯的步驟進(jìn)行操作時(shí)，可添加當(dāng)前操作人及復(fù)核人的雙重工號及密碼，減少差錯(cuò)發(fā)生的幾率。通過對操作員的管控，可以有效地避免生產(chǎn)差錯(cuò)或生產(chǎn)事故的發(fā)生，一旦出現(xiàn)生產(chǎn)差錯(cuò)或生產(chǎn)事故可迅速實(shí)現(xiàn)差錯(cuò)追溯，將責(zé)任落實(shí)到人，切實(shí)提高員工工作的認(rèn)真程度，達(dá)到提高企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量、提高企業(yè)形象的目的。

圖4 操作人員管控

6 結(jié)語

通過對制藥企業(yè)及MES系統(tǒng)的分析，本文提出了一套適合于大輸液生產(chǎn)車間MES系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方案，并針對可追溯性、生產(chǎn)流程、藥品批生產(chǎn)質(zhì)量、操作人員管控等方面進(jìn)行詳細(xì)分析，切實(shí)解決了軟件系統(tǒng)與實(shí)際生產(chǎn)中的一些問題，希望該方案能被推廣應(yīng)用于各大制藥企業(yè)的大輸液生產(chǎn)車間中。

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S]

[2]王彥桂，陳宇.基于GMP的制藥企業(yè)MES系統(tǒng)設(shè)計(jì)及研究[J].機(jī)電工程技術(shù)，2010，39(8)

[3]孫旨義.MES在制藥行業(yè)的應(yīng)用研究[J].石油化工自動(dòng)化，2004(5)

[4]高學(xué)金.面向制藥行業(yè)MES的研究[J].自動(dòng)化博覽，2005(6)