賈曉艷 秦淑亮

(奧星制藥設(shè)備(石家莊)有限公司，河北石家莊050000)

0 引言

CFDA頒布的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(2010年修訂版)》引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(Quality Risk Management，QRM)的概念，并且在第46條提出了“為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠(chǎng)房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠(chǎng)房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告”。

由于已感知到的風(fēng)險(xiǎn)，US/EU/CFDA等國(guó)家和組織的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)要求將一定級(jí)別的活性物質(zhì)在專(zhuān)用或隔離的獨(dú)立廠(chǎng)房設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)，包括某些抗生素、某些激素、某些細(xì)胞毒素類(lèi)和某些高活性藥物。

針對(duì)多產(chǎn)品共線(xiàn)中生產(chǎn)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備共用的問(wèn)題，ISPE基準(zhǔn)指南7《基于風(fēng)險(xiǎn)分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)》提出了需要進(jìn)行GMP和工業(yè)衛(wèi)生平衡的考慮，并提出了初始暴露原理這一觀(guān)點(diǎn)。

本文將按照GMP的要求對(duì)多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論和分析。

1 多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的執(zhí)行階段

多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在啟動(dòng)時(shí)可以建立一個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(QRMP)，其目的在于對(duì)需要做多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的活動(dòng)進(jìn)行一個(gè)總體規(guī)劃，這個(gè)規(guī)劃本身其實(shí)也包含了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過(guò)程，也就是通過(guò)對(duì)整個(gè)體系進(jìn)行一次大的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)決定哪些環(huán)節(jié)、哪些活動(dòng)需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及需要哪種形式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

在多產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的初始階段將采用ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》推薦的簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)管理工具——魚(yú)骨圖(石川圖)來(lái)進(jìn)行識(shí)別，找到多產(chǎn)品共線(xiàn)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如圖1所示。

圖1 多產(chǎn)品共線(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)的魚(yú)骨圖

2 風(fēng)險(xiǎn)

2.1 混淆風(fēng)險(xiǎn)

在混淆風(fēng)險(xiǎn)中應(yīng)考慮：

(1)材料、產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和狀態(tài)標(biāo)識(shí)的控制；

(2)設(shè)備和設(shè)施狀態(tài)標(biāo)識(shí)的控制；

(3)材料和產(chǎn)品的驗(yàn)收管理；

(4)物理隔離、工藝流程、材料和產(chǎn)品的安全處理、儲(chǔ)存和分配；

(5)產(chǎn)品線(xiàn)之間的轉(zhuǎn)移時(shí)間不足；

(6)意外的非潔凈設(shè)備的使用；

(7)不合格樣品的取樣；

(8)引入了錯(cuò)誤的起始原料或輔料。

其中，還要考慮的環(huán)境因素有：

(1)重疊的工藝流程和轉(zhuǎn)運(yùn)路線(xiàn)；

(2)普通生產(chǎn)區(qū)域的控制；

(3)關(guān)鍵備件的存儲(chǔ)區(qū)域；

(4)潔凈區(qū)域的控制。

2.2 清潔(殘留)風(fēng)險(xiǎn)

在清潔(殘留)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別中應(yīng)分析執(zhí)行的清潔操作是否符合要求，并從可執(zhí)行力、實(shí)際能力、成本和患者這4個(gè)角度來(lái)考慮。

其中，識(shí)別可執(zhí)行力潛在的風(fēng)險(xiǎn)可考慮以下問(wèn)題：

(1)如果設(shè)定了非常低的可接受標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的檢測(cè)方法是否能夠檢測(cè)；

(2)如果使用了一種清潔劑(酸或堿)，該清潔劑是否對(duì)設(shè)備的材質(zhì)有影響；

(3)長(zhǎng)時(shí)間的使用這種清潔劑，是否會(huì)造成表面的凹陷或腐蝕；

(4)長(zhǎng)時(shí)間的使用這種清潔劑，是否會(huì)腐蝕或損壞設(shè)備部件。

識(shí)別實(shí)際能力潛在的風(fēng)險(xiǎn)可考慮以下問(wèn)題：

(1)努力進(jìn)行的清潔操作和已定義的操作水平是否是可執(zhí)行的；

(2)設(shè)施是否需要因停產(chǎn)而延長(zhǎng)周期；

(3)是否需要額外的人員來(lái)執(zhí)行清潔操作；

(4)是否存在因大面積地使用試劑或其他化學(xué)品帶來(lái)的不同風(fēng)險(xiǎn)的情況。

識(shí)別成本潛在的風(fēng)險(xiǎn)可考慮以下問(wèn)題：在可執(zhí)行清潔標(biāo)準(zhǔn)下，直接的或是間接的成本是多少，所有的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該將對(duì)患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)考慮進(jìn)去。

2.3 交叉污染風(fēng)險(xiǎn)

在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的執(zhí)行階段，應(yīng)考慮程序、控制和設(shè)施設(shè)計(jì)是否能夠避免交叉污染，并進(jìn)行以下幾個(gè)方面的分析。

識(shí)別程序/SOP潛在的風(fēng)險(xiǎn)可考慮以下問(wèn)題：

(1)現(xiàn)有的程序?qū)τ谧R(shí)別區(qū)域是否會(huì)失效，是否需要額外的程序；

(2)現(xiàn)有的程序是否能夠完全遵守執(zhí)行；

(3)現(xiàn)有的程序是否有合適的意義。

識(shí)別控制潛在的風(fēng)險(xiǎn)可以考慮以下問(wèn)題：

(1)現(xiàn)有的控制對(duì)于識(shí)別區(qū)域是否會(huì)失效；

(2)是否需要額外的控制。

識(shí)別設(shè)施/設(shè)計(jì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)可以考慮以下問(wèn)題：

(1)設(shè)施的布局是否沒(méi)有能夠共享的工藝流程或重疊的工序；

(2)如果不是，程序和控制是否能夠有效地避免交叉污染。

如果可以通過(guò)引進(jìn)或改良程序、控制或設(shè)計(jì)因素來(lái)避免交叉污染，那么，可以考慮交叉污染的解決方案有：

(1)可能需要進(jìn)行一些特定的、低標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估才能相信任何與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的加工的物質(zhì)，并考慮可以管理或減少到一個(gè)可接受的水平；

(2)如果是那樣的話(huà)，可以接受多產(chǎn)品共線(xiàn)。

多產(chǎn)品共線(xiàn)后，可能仍然存在局部交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮引進(jìn)或改良程序、控制或設(shè)計(jì)因素來(lái)避免某一階段的交叉污染。

2.4 機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

在機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)中，應(yīng)考慮安全的預(yù)先確定的機(jī)械轉(zhuǎn)移是否受控，并進(jìn)行下述4個(gè)方面的分析：

(1)工藝：工藝是否密閉，物料是否會(huì)在工藝中“逃逸”，從而被轉(zhuǎn)移到設(shè)施、設(shè)備、產(chǎn)品、中間體、輔助設(shè)施和人員中。

(2)程序：崗位上的程序是否能夠?qū)C(jī)械轉(zhuǎn)移流程最簡(jiǎn)短化，如避免離開(kāi)工藝房間時(shí)進(jìn)行的更衣活動(dòng)。崗位上的程序是否要求離開(kāi)工藝房間時(shí)將設(shè)備外表面進(jìn)行擦拭，如果有這要求就需要保護(hù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的設(shè)備腳輪。

(3)設(shè)施：是否有其他的GxP要求避免的風(fēng)險(xiǎn)。

(4)操作標(biāo)準(zhǔn)：用于標(biāo)準(zhǔn)操作的廠(chǎng)房設(shè)施是否充分考慮了工藝中物料的因素；是否需要專(zhuān)業(yè)知識(shí)；工藝和維保人員是否需要經(jīng)過(guò)先前的專(zhuān)家培訓(xùn)來(lái)處理產(chǎn)品；是否通過(guò)單獨(dú)的工程控制或是額外的程序控制來(lái)進(jìn)行污染管理；是否是一個(gè)值得信賴(lài)的工程控制，能夠?qū)⒃诋a(chǎn)品向另一個(gè)產(chǎn)品轉(zhuǎn)換時(shí)不會(huì)引發(fā)問(wèn)題。

針對(duì)機(jī)械轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)是否可以通過(guò)修訂或用程序來(lái)代替控制機(jī)械轉(zhuǎn)移的污染，直至達(dá)到安全的預(yù)確定標(biāo)準(zhǔn)，那樣就可以考慮可能需要的是能確定標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量、低限度、識(shí)別足夠風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

2.5 空氣轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

在空氣轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)中應(yīng)考慮以下問(wèn)題：

(1)工藝：該產(chǎn)品在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移或清潔時(shí)是否會(huì)暴露在房間環(huán)境中；工藝是否密閉；物料是否會(huì)釋放到工藝流程中。

(2)設(shè)施：是否會(huì)引入其他的GxP風(fēng)險(xiǎn)，例如人員的移動(dòng)或是設(shè)施內(nèi)的物料或是生產(chǎn)區(qū)域之間的壓差；是否提供了物料和人員的氣鎖，如果是，它們是否有助于控制空氣流通。

在空氣轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)還可以考慮其他的影響因素：

(1)開(kāi)放型工序；

(2)密封性較差的設(shè)備；

(3)通過(guò)所包含的易破壞的或惡劣的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)物料在單元工藝步驟中進(jìn)或出的重復(fù)轉(zhuǎn)化；

(4)在負(fù)壓位置接收物料；

(5)不同工序的流向；

(6)房間和其他建筑設(shè)施提供的送風(fēng)裝置和回風(fēng)裝置。

3 風(fēng)險(xiǎn)控制

針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別過(guò)程中確認(rèn)的混淆、清潔(殘留)、交叉污染、機(jī)械轉(zhuǎn)移和空氣流通的風(fēng)險(xiǎn)，可以采取以下建議措施進(jìn)行控制：

3.1 混淆

程序、方案、物理控制以及冗余監(jiān)測(cè)能幫助減少混淆。雖然制定方法確保能夠檢查出混淆，但是混淆也不可能完全被消除。降低混淆風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)手段包括：

(1)顏色標(biāo)識(shí)；

(2)用條形碼識(shí)別物料或設(shè)備；

(3)選擇專(zhuān)用的轉(zhuǎn)移和設(shè)施連接技術(shù)；

(4)標(biāo)簽計(jì)數(shù)打印等。

考慮到人員容易出錯(cuò)，生產(chǎn)者有責(zé)任去形成并證實(shí)一個(gè)有效的方法以及執(zhí)行策略，以便能夠預(yù)防混淆。

3.2 殘留

基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)分析以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的綜合清潔程序的應(yīng)用，能夠?yàn)椴∪颂峁┖芨叩陌踩燃?jí)。設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)該易被清潔，并應(yīng)該能證實(shí)清潔的有效性。

能夠降低殘留風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)手段包括：

(1)設(shè)定清潔限度：清潔工藝的設(shè)計(jì)；被證實(shí)的目測(cè)檢查程序；整體清潔程序采用失效模式影響分析(FMEA)；PAT技術(shù)；在線(xiàn)監(jiān)測(cè)；用棉簽擦拭取樣；技術(shù)評(píng)估清潔過(guò)程。

(2)與產(chǎn)品接觸的部分使用專(zhuān)用產(chǎn)品。

(3)包括一種或多種技術(shù)的解決方案。

3.3 機(jī)械轉(zhuǎn)移

減少機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)手段包括：

(1)提供可接受的操作范圍，降低機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；

(2)改善產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的凈化措施，應(yīng)用物料以及人員氣鎖間和凈化程序；

(3)工作人員應(yīng)當(dāng)穿潔凈服以保護(hù)產(chǎn)品、人員以及人員衣物免受潛在的污染，穿潔凈衣防止人員衣物的污染，吸入皮膚與產(chǎn)品接觸的污染，減少機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；

(4)在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)該一直戴手套，且在連接或拆卸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及潔凈設(shè)備時(shí)應(yīng)該換上第2副手套，潛在被污染的手套應(yīng)當(dāng)小心地移走并處理掉；

(5)提供流程，說(shuō)明如何保持“干凈”和“臟”的設(shè)備、人員、物料等；

(6)使用人員、物料氣鎖間，或者是分開(kāi)的工作區(qū)域；

(7)使用物理區(qū)域隔開(kāi)成品和中間產(chǎn)品；

(8)用有潔凈級(jí)別的房間來(lái)幫助去除表面潛在的污染；

(9)電話(huà)或者相似的需要手動(dòng)操作的裝置應(yīng)當(dāng)尋找代替措施，用可以不用手操作的或者是用帶接觸保護(hù)的裝置，且這種裝置應(yīng)當(dāng)易于清潔。

3.4 空氣轉(zhuǎn)移

減少空氣轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)手段主要包括：

(1)密閉工藝系統(tǒng)；

(2)工程控制以減少工藝生產(chǎn)操作敞口的程度；

(3)氣流是從房頂?shù)降偷孛媾懦?，所以操作者以及進(jìn)風(fēng)處是在“潔凈”區(qū)域，生產(chǎn)過(guò)程是在“臟”區(qū)域；

(4)氣鎖；

(5)單個(gè)的以及雙重的、有或者是沒(méi)有正壓氣流的；

(6)人員以及物料進(jìn)出的凈化；

(7)HVAC以及壓差分配的應(yīng)用，以減少轉(zhuǎn)運(yùn)的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)人員及產(chǎn)品。

這里列出的很多技術(shù)手段與減少機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)控制的技術(shù)手段很相像。

4 多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)的文件記錄

評(píng)估小組可在多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)啟動(dòng)初期形成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，在多產(chǎn)品共線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)結(jié)束后形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告文件。一份風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件的技術(shù)價(jià)值應(yīng)取決于其內(nèi)容的價(jià)值及其所包含的產(chǎn)品知識(shí)。

已形成文件的技術(shù)評(píng)價(jià)除了形式簡(jiǎn)單外，還具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)可針對(duì)具體的應(yīng)用；

(2)可將精力集中到已知風(fēng)險(xiǎn)上并有效地利用運(yùn)行經(jīng)驗(yàn)/產(chǎn)品歷史，從而不必將精力浪費(fèi)到實(shí)際應(yīng)用中不會(huì)發(fā)生的失效/危害方面；

(3)代表了一種可非常有效地獲得風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的知識(shí)，以備現(xiàn)在或?qū)?lái)之用，可將時(shí)間更多地花費(fèi)到風(fēng)險(xiǎn)控制的設(shè)計(jì)和實(shí)施方面，而不是將時(shí)間浪費(fèi)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估會(huì)議之中。

5 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)使用共用的設(shè)施生產(chǎn)不同的藥品時(shí)，潛在的交叉污染就成為了一個(gè)極其關(guān)鍵的問(wèn)題。當(dāng)生產(chǎn)設(shè)備清洗后剩下的活性物質(zhì)殘留和其他產(chǎn)品接觸后，可能會(huì)污染該設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)的其他藥品?；钚晕镔|(zhì)對(duì)患者具有治療作用，但是，交叉污染進(jìn)入其他藥品的活性物質(zhì)不僅對(duì)患者不具有治療作用，相反，還可能會(huì)給患者帶來(lái)危險(xiǎn)。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S]

[2]ISPE基準(zhǔn)指南[S]