房金濤 游秋萍 劉 學(xué)

目前國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為,氯氮平是治療難治性精神分裂癥療效最為有效的抗精神病藥物。氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效,不僅優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物,而且較其他非典型抗精神病藥物也要略勝一籌。因此,對(duì)于難治性精神分裂癥,首選優(yōu)化的氯氮平單一治療方案[1]。但是氯氮平治療難治性精神分裂癥時(shí),需要增加原用藥劑量,方能取得一定療效,這樣大大增加了醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。即便如此,仍有 30%以上的難治性精神分裂癥無(wú)效,因此,臨床上常常合并使用安定類(lèi)藥物、情感穩(wěn)定劑、選擇性 5羥色胺再攝取抑制劑、甘氨酸能藥物或電抽搐治療[2]。目前,對(duì)于抗精神病藥聯(lián)合情感穩(wěn)定劑治療難治性精神分裂癥的證據(jù)不足或結(jié)果相矛盾[3-4]。為探索氯氮平常規(guī)劑量范圍內(nèi)合用鋰鹽或抗驚厥藥后是否有效,進(jìn)行了研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn):①符合 ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合 Kane難治性精神分裂癥的定義標(biāo)準(zhǔn)[5]:過(guò)去 5年對(duì) 3種劑量和療程適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬?3種藥物中至少有 2種化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的)治療反應(yīng)不良;患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應(yīng);即使有充分的維持治療或預(yù)防治療,患者仍然復(fù)發(fā)或惡化;③年齡 18～ 60歲;④陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表 (PANSS)≥ 60分;⑤白細(xì)胞總數(shù)低于 3.5× 109/L;⑥育齡女性在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中同意并采取有效的避孕措施;⑦由本人和 /或家屬簽訂書(shū)面知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心、肝、腎、內(nèi)分泌等嚴(yán)重軀體疾病者,尤其是 Q Tc間期延長(zhǎng)者及血糖異常者;②對(duì)氯氮平過(guò)敏者;③近半年內(nèi)“規(guī)律”合并使用過(guò)其它抗精神病藥治療者(“規(guī)律”指半年內(nèi)接受其它抗精神病藥物治療的累計(jì)天數(shù)超過(guò) 4周,相當(dāng)于氯丙嗪劑量達(dá)到 400mg/d以上);④入組前 30d氯氮平使用劑量超過(guò) 400mg/d治療者;⑤既往接受氯氮平、利培酮治療者,因安全性、耐受性等而放棄使用者;⑥入組前30d內(nèi)正接受或試驗(yàn)期間準(zhǔn)備接受中藥抗精神病治療者;⑦入組前 30d內(nèi)接受過(guò)電痙攣治療者;⑧妊娠或哺乳期婦女、育齡婦女在受試期間不準(zhǔn)備采取任何避孕措施者。所有入組對(duì)象均為海淀精神衛(wèi)生防治院住院患者,共選取 90例難治性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為丙戊酸鈉組、碳酸鋰組和安慰劑組各 30例。

1.2 方法 完成 12周治療的共 88例患者,退出的 2例患者中,其一是在治療的第 6周退出,原因是出現(xiàn)了抑郁情緒,體重增加明顯。另外一例是在第 8周的時(shí)候退出的,原因是家屬覺(jué)得病情沒(méi)有改善,認(rèn)為服用的是安慰劑,患者在治療過(guò)程中并沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

完成治療的患者中,男 54例,女 34例 ,丙戊酸鈉組 29例,碳酸鋰組 30例,安慰劑組 29例完成實(shí)驗(yàn)研究。 3組患者的平均年齡分別為(36.2±6.3)、(37.5±5.5)和(37.1±5.7)歲 ,首次 發(fā)病平均 年齡 (25.6± 5.2)、 (26.9± 5.4)和 (26.3±4.8)歲 ,平均住院次 數(shù) (1.6± 0.6)(1.6± 0.7)和 (1.6± 0.8)次 ,平 均總 病期 (138.8± 62.2)、 (145.6± 59.2)和 (146.4±70.7)個(gè) 月 ,平 均受 教育年 限 (10.8± 2.1)、 (10.6± 3.2)和(11.1± 2.8)年,3組比較差異均無(wú)顯著性。

被試入組后原有藥物劑量不變,同時(shí)隨機(jī)加用丙戊酸鈉、碳酸鋰或安慰劑治療 12周,采用前瞻隨機(jī)雙盲安慰劑控制的研究方法,實(shí)驗(yàn)藥品為丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司 ,批號(hào):565)和碳酸鋰緩釋片 (湖南千金湘江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,批號(hào):110702)所有研究用藥由藥劑師裝入統(tǒng)一的膠囊,研究結(jié)束后由藥劑師揭盲。

隨機(jī)分組后,丙戊酸鈉組給予丙戊酸鈉緩釋片,起始劑量500mg/d,1周內(nèi)加到最佳治療劑量 1000～ 1500mg/d,平均(1125±227)mg/d;碳酸鋰組給予碳酸鋰緩釋片,起始劑量300mg/d,第 3天后根據(jù)血鋰濃度和不良反應(yīng)逐漸加量,劑量范 圍為 1000～ 1500mg/d,平均 (1126±229)mg/d,加 藥過(guò) 程中根據(jù)臨床療效及不良反應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整;安慰劑組給予安慰劑。

試驗(yàn)期間不允許合并使用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑及電休克治療。如出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)(EPS)可合并使用苯海索片(安坦),最大劑量不超過(guò) 6mg/d。如出現(xiàn)睡眠障礙可合并使用苯二氮卓類(lèi)藥物。如出現(xiàn)興奮癥狀時(shí)可肌注氯硝西泮,最大劑量不超過(guò) 6mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) 療效評(píng)定用 PAN SS和 CGI于治療前及治療后 1、2、4、8和 12周末各評(píng)定 1次,治療后 PANSS減分＞30%為有效,＞50%為顯效。不良反應(yīng)評(píng)定采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定 ,于治療后的 1、2、4、8和 12周末各評(píng)定 1次。療效及不良反應(yīng)臨床評(píng)定由 2名副主任醫(yī)師(Kappa值=0.783,0.922)。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查治療前與治療后 1、2、4、8和 12周末分別進(jìn)行血鋰濃度、血丙戊酸鈉濃度、血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、肝功能和心電圖檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 采用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行資料整理。用方差分析和t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,缺失變量用最后一次檢查結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)定

2.1.1 以 PANSS評(píng)分分析 丙戊酸鈉組患者在第 12周末PANSS的總分、陽(yáng)性、陰性和一般精神病理學(xué)癥狀分量表記分比合用藥物前減低≥30%者分別為 13例(44.8%),16例(55.2%),3例(10.3%),14例 (48.3%)。碳酸鋰組患者在第12周末 PAN SS的總分、陽(yáng)性、陰性和一般精神病理學(xué)癥狀分量記分比合用藥物前減低≥30%者分別為 11例(36.7%),18例(60.0%),3例(10.0%),17例(56.7%)。安慰劑組患者在第 12周末 PANSS的總分、陽(yáng)性、陰性和一般精神病理學(xué)癥狀分量記分比合用藥物前減低≥30%者分別為 4例(13.8%),6例 (20.7%),1例 (3.4%),7例 (24.1%)。

2.1.2 3組 PAN SS總分,陽(yáng)性癥狀、陽(yáng)性癥狀入組前后比較

結(jié)果聯(lián)合用藥物治療 12周后,PAN SS總分、陽(yáng)性癥狀分、一般精神病性癥狀均有顯著下降(P＜0.05),而各治療組與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),兩治療組中,對(duì)陰性癥狀的改善不明顯,與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療 8周后 PANSS各因子總分減分率及 CGI疾病嚴(yán)重程度,合并心境穩(wěn)定劑組與安慰劑組間有顯著性差異(P＜0.05)?？梢钥闯?兩藥對(duì)難治性精神分裂癥均有增效作用(見(jiàn)表1)。

2.2 副反應(yīng)比較 丙戊酸鈉組出現(xiàn)的副反應(yīng)為嗜睡 3例,流涎 3例,頭暈 2例,便秘 2例,碳酸鋰組出現(xiàn)的副反應(yīng)為惡心、嘔吐 4例,視物模糊 2例 ,頭痛 1例,每周 TESS評(píng)定,各組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),與合用藥物前比較差異不顯著。

3 討 論

為治療難治性精神分裂癥,臨床上常采用加大原藥物劑量、改變用藥途徑、聯(lián)合用藥、應(yīng)用電休克等措施,取得一些療效。本研究發(fā)現(xiàn)合并丙戊酸鈉及碳酸鋰可以改善難治性分裂癥的部分癥狀,從量表評(píng)分來(lái)看,對(duì)精神分裂癥患者的部分陽(yáng)性癥狀有效,而對(duì)陰性癥狀的改善不明顯。

抗精神病藥合并丙戊酸鈉治療難治性精神分裂癥是臨床最常用的增加療效的方法。最新研究發(fā)現(xiàn):精神分裂癥患者α-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)和谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)異常[6],并支持現(xiàn)代理論:除了 DA、GABA、谷氨酸和其它單胺類(lèi)遞質(zhì)在精神分裂癥病理生理學(xué)機(jī)制和癥狀表現(xiàn)方面起重要作用[6-7]。因此,通過(guò)控制 GABA和谷氨酸鹽局部和整體的反饋吸收,調(diào)節(jié)皮層和皮下神經(jīng)元活動(dòng)可以改善精神癥狀和情感、認(rèn)知缺陷[6]。因此,科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)始研究 GABA能神經(jīng)在治療精神分裂癥方面的潛力[8]。

表1 3組 PAN SS總分、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀因子分入組前后比較(±s)

表1 3組 PAN SS總分、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀因子分入組前后比較(±s)

注:與同組治療前比較,經(jīng) t檢驗(yàn)*P＜0.05;方差分析多重比較△P＜0.05

因 子 組 別 治療前 治 療 后2周 4周 8周 12周PANSS總分 丙戊酸鈉組 87.9±8.6 83.4±9.2 78.4±8.6 43.7±6.3*△ 45.9±8.3*△碳酸鋰組 89.7±9.2 88.7±10.2 76.1±8.9 50.2±7.2*△ 53.3±9.4*△安慰劑組 88.9± 8.9 84.4± 9.9 85.4± 9.4 75.8± 8.5 72.0± 7.8陽(yáng)性癥狀 丙戊酸鈉組 24.2±5.9 26.2±4.9 18.2±5.2 9.7±4.3*△ 8.8±4.8*△碳酸鋰組 25.3±6.8 23.3±5.8 19.5±5.4 15.5±9.4*△ 15.8±9.7*△安慰劑組 24.9± 6.5 25.3± 7.6 24.3± 6.6 21.4± 10.1 20.9± 9.6陰性癥狀 丙戊酸鈉組 21.1±6.9 23.1±7.3 21.4±6.3 19.3±3.9 20.3±3.6碳酸鋰組 22.6± 6.4 19.8± 8.5 20.1± 8.7 18.4± 7.9 19.3± 8.9安慰劑組 22.8± 6.7 20.4± 7.8 20.7± 7.9 20.0± 8.5 19.8± 9.1一般病理 丙戊酸鈉組 41.3±7.4 40.5±7.1 35.5±9.3 27.3±11.2*△ 25.3±9.7*△碳酸鋰組 42.0±8.5 38.0±9.5 36.0±10.5 28.5±12.0*△ 22.5±11.2*△安慰劑組 40.8± 7.8 39.8± 7.4 40.2± 8.4 37.2± 9.8 40.4± 8.8 CGI 丙戊酸鈉組 5.7±0.7 4.9±1.2 4.7±1.3 3.4±1.2*△ 3.0±1.4*△碳酸鋰組 5.5±0.8 5.0±1.1 4.0±1.2 3.5±1.1*△ 3.1±1.4*△安慰劑組 5.5± 0.7 4.9± 1.2 4.8± 1.3 4.4± 1.2 4.6± 1.0

Wassef等認(rèn)為 GABA受體的激活可以引起邊緣系統(tǒng)多巴胺酶的活性下調(diào)和刺激中腦皮質(zhì)多巴胺酶的通道,它又能增加腦中抑制性遞質(zhì) GABA的含量。而海馬 GABA神經(jīng)元的缺少導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)多巴胺活動(dòng)的脫抑制。 DA活動(dòng)增強(qiáng)導(dǎo)致了包括幻覺(jué)在內(nèi)一系列精神癥狀,這是精神分裂癥病因?qū)W最有影響的多巴胺功能亢進(jìn)假說(shuō)[9]。丙戊酸鈉能增加中腦抑制性遞質(zhì) GABA的含量[10],這是丙戊酸鈉治療幻覺(jué)的生物學(xué)基礎(chǔ)。同時(shí)丙戊酸鈉抑制腺苷酸環(huán)化酸系統(tǒng),故對(duì)興奮癥狀也有一定治療作用。大樣本、多中心的雙盲對(duì)照研究證實(shí)[11]:氯氮平或利培酮聯(lián)合丙戊酸鈉治療精神分裂癥,能改善精神癥狀。Deanna L等[12]也發(fā)現(xiàn)合用丙戊酸鈉的好處,更重要的是,他們發(fā)現(xiàn):對(duì)于那些通過(guò)增加氯氮平劑量和治療時(shí)間都無(wú)效的患者,合并丙戊酸鈉仍然有效,并能持續(xù)改善 6個(gè)月以上,這可能與這種藥物能早期改善患者的焦慮、抑郁、敵對(duì)情緒,提高他們的依從性有關(guān)。李矛春等研究發(fā)現(xiàn):氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療難治性精神分裂癥有一定療效[13]。本研究發(fā)現(xiàn),丙戊酸鎂合并氯氮平可以改善難治性精神分裂癥的部分癥狀。從各分量表評(píng)分來(lái)看,對(duì)精神分裂癥的部分陽(yáng)性癥狀有效,而對(duì)陰性癥狀無(wú)效,主要改善病人的幻聽(tīng)和興奮兩個(gè)癥狀。與本研究結(jié)果一致。碳酸鋰作用機(jī)制是通過(guò)抑制肌醇單磷酸酶和糖原合成酶激酶,引起肌醇耗竭和 Wnt信號(hào)激活作用,進(jìn)而降低蛋白激酶 C的活動(dòng),在經(jīng)過(guò)第二信使系統(tǒng)的 G蛋白偶聯(lián),影響腦內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)例如:谷氨酸全面減少,GABA水平恢復(fù)正常、去甲腎上腺和 5-羥色安功能提高[14],從而起到改善陽(yáng)性癥狀的作用。S Bender[15]研究發(fā)現(xiàn):一定劑量范圍的氯氮平和碳酸鋰聯(lián)合治療精神分裂癥是有效和安全的。這與與我們的研究結(jié)果一致。

總之,對(duì)于難治性精神分裂癥患者,特別是高劑量使用氯氮平治療反應(yīng)差的患者,合并應(yīng)用心境穩(wěn)定劑仍可取得一定效果。目前,支持合并丙戊酸鈉的證據(jù)較多,而對(duì)合并碳酸鋰的研究有不同的結(jié)果,同時(shí),由于碳酸鋰的副作用、耐受性和依從性的問(wèn)題,建議首選丙戊酸鈉,在確定患者不能耐受或無(wú)效的情況下,可考慮試用碳酸鋰。

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