Experience of Diagnosis and Treatment of Mucoepidermoid Carcinoma of Lung

鞏書磊，鐘欣文，張曙光，李文雅，劉相利，張林

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸外科，沈陽 110001）

黏液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）多發(fā)生于口腔頜面部涎腺，很少發(fā)生于肺，僅占肺原發(fā)腫瘤的0.1%～0.2%。肺MEC發(fā)病率居兒童肺原發(fā)腫瘤的第3位，約占10%［1］。雖然肺與涎腺MEC相似，但仍有其獨特的臨床特點。我院于2008年4月至2012年4月期間共收治了20例肺MEC患者，現(xiàn)將其診治經(jīng)過進行分析，并結(jié)合國內(nèi)外文獻討論該病的診治方法。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本組20例患者均經(jīng)病理診斷為MEC，其中男17例，女3例；年齡31～80歲，中位年齡52歲。體檢發(fā)現(xiàn)3例，首發(fā)癥狀為胸悶氣短、胸痛4例，咯血5例，刺激性干咳3例，咳嗽發(fā)熱3例，咳嗽咯痰1例，關(guān)節(jié)腫脹杵狀指1例。查體：患側(cè)呼吸音減弱4例，患側(cè)聞及哮鳴音1例，其余無明顯陽性體征。11例有吸煙史。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查和診斷：實驗室檢查：1例血清癌胚抗原（CEA）為225.7 ng/mL，明顯高于正常，1例血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）為25.78 ng/mL，1例CEA與NSE分別為15.96及17.22 ng/mL。其余指標未見明顯異常。影像學檢查（CT）：12例為周圍型，8例為中心型。病變形態(tài)大多不規(guī)則。直徑7～60 mm，邊界形態(tài)大多光整，個別腫物周邊胸膜增厚且增強后有強化，需警惕胸膜侵犯或轉(zhuǎn)移。病變大多為軟組織密度增高影，增強后強化程度不一致，3例腫物存在空洞及鈣化，需與結(jié)核鑒別，特別是位于肺尖的病變。本組7例存在支氣管狹窄或肺不張，提示腫瘤腔內(nèi)生長。2例行PET-CT檢查示SUV值增高，高度懷疑惡性腫瘤。

術(shù)前臨床診斷：9例術(shù)前行纖維支氣管鏡取病理檢查，其中6例鏡下見結(jié)節(jié)樣或菜花樣腫物，大多覆白苔，無蒂廣基，活動度差，可有黏液堵塞管腔；3例鏡下只見管壁突起，外壓性改變，黏膜腫脹充血。4例行CT引導下穿刺取病理檢查。2例以上2項均做。5例術(shù)前明確診斷為MEC，3例考慮為腺癌，1例考慮為間葉源性腫瘤，1例考慮為多形性腺瘤，1例為陰性結(jié)果，確診率為45%。

1.2.2 手術(shù)方法：18例腫物完整切除且行規(guī)范縱隔淋巴結(jié)廓清，1例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵襲周圍血管，無法根治切除，1例左肺下葉癌轉(zhuǎn)移至上葉，第8肋骨骨質(zhì)破壞，僅行原發(fā)灶及上葉轉(zhuǎn)移灶姑息切除。術(shù)中肉眼觀察腫物直徑2～7 cm，平均3.85 cm。均無完整包膜。4例存在少量淡黃色胸水，除3例胸腔內(nèi)粘連廣泛外，其余均局部粘連。

1.2.3 術(shù)后病理回報：高級別11例，中等級別1例，低級別8例；TNM分期：ⅠA期5例，ⅠB期1例，ⅡA期6例，ⅡB期3例，ⅢA期4例，Ⅳ期1例。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

全組患者圍手術(shù)期無死亡，無術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后住院時間10～31 d，中位時間13 d。術(shù)后1個月復查CT，無異常者每3個月復查1次，1年后改為每半年復查1次，中高級別患者及ⅡA期以上低級別患者術(shù)后規(guī)律行放化療，通過門診或電話隨訪。2例失訪，18例規(guī)律復查隨訪，術(shù)后隨訪3～47個月，中位隨訪時間16個月，10例復查CT無復發(fā)征象，恢復良好，8例死亡，其中7例為高級別，1例雖為低級別但上縱隔部分淋巴結(jié)侵及上腔靜脈及肺主動脈干難以切除，有癌殘留，提示低級別也有復發(fā)轉(zhuǎn)移可能，一旦發(fā)生預(yù)后不佳，2例于術(shù)后3個月，3例于術(shù)后6個月，1例于術(shù)后9個月，1例于術(shù)后11個月，1例于術(shù)后16個月，發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。生存分析Kaplan-Meier法得到生存曲線，見圖1。

2.2 術(shù)后病理診斷結(jié)果

全組20例均經(jīng)術(shù)后病理確診為肺MEC，腫瘤多呈灰白色，質(zhì)脆，與周圍組織界限不清，鏡下癌細胞多由黏液細胞、鱗狀細胞及中間型細胞組成，呈腺樣或巢狀分布，細胞呈立方形或多角形，胞質(zhì)豐富，嗜酸，間質(zhì)或腺腔中可見黏液及蛋白分布。高級別病變往往存在壞死、核大，異型性明顯，或病理性核分裂相，而低級別則罕見。免疫組化檢查結(jié)果為：16例CK（H）陽性，14 例 CK（L）陽性，8例 TTF-1陽性，7例 Ki-67陽性。

3 討論

肺MEC罕見，起源于氣管、支氣管黏膜下腺體的Kulchitsky細胞，由鱗狀細胞、黏液細胞、中間型細胞組成。依據(jù)鏡下結(jié)構(gòu)及組織學類型將其分為高級和低級，高級別可見組織的壞死與局部侵襲、核大深染、異型性明顯及病理核分裂相，低級別則少見［2］。肺MEC可以發(fā)生于任何年齡段，且無性別差異［3］。目前尚無證據(jù)表明肺MEC與長期吸煙有關(guān)，亦罕有肺MEC家族性患病的報道［4］。但兒童肺MEC發(fā)病率較高，并可合并單側(cè)肺發(fā)育不良等畸形［5］。

肺MEC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，由于其多發(fā)于支氣管遠端，引起支氣管狹窄甚至肺不張。必要時可行氣管鏡取病理檢查明確診斷［3］。關(guān)節(jié)腫脹杵狀指較少見［5］。MEC可發(fā)生淋巴及血行轉(zhuǎn)移，除了肺惡性腫瘤所嗜部位外，尚可轉(zhuǎn)移至皮膚及骨骼肌［6，7］，本組1例Ⅳ期患者出現(xiàn)不同肺葉及肋骨轉(zhuǎn)移。

現(xiàn)代細胞遺傳學發(fā)現(xiàn)肺MEC細胞系多個染色體易位，其中最常見的為t（11；19）（q21；p13），其染色體涉及的2個基因MECT1、MAML2分別位于19p13和11q21，易位形成的新融合物MECT1-MAML2可通過干擾正常Notch信號轉(zhuǎn)導機制，誘導腫瘤形成，并能上調(diào)EGFR配體雙調(diào)蛋白［5］。

肺MEC的CT示厚壁空洞與鈣化多于其他肺腫瘤，原因可能為MEC更易壞死，尤其是高級別病變，瘤體內(nèi)散在鈣化點可作為診斷MEC的特點。關(guān)于增強后影像尚存爭議。有報道稱PET-CT檢查中，低級別MEC最大SUV值為0～6.2，高級別為2.86～23.4，提示PET-CT可預(yù)見MEC的組織病理情況［8］。本組行PET-CT檢查2例，1例最大SUV為1.5，符合低級別，而另一例為31.3，超出報道的最大范圍，最終診斷為高級別。

肺MEC的診斷主要依據(jù)病理結(jié)果，如鑒別困難可行免疫組化進一步鑒別。有報道稱6例低級別肺MEC免疫組化結(jié)果，4例檢測CK7均為陽性，5例TTF-1、4例CK20均為陰性，3例CK5/6 2例陽性［9］。通過染色體原位雜交及RT-PCR技術(shù)可檢測出融合物MECT1-MAML2，有助于診斷及判斷預(yù)后［10］。

手術(shù)完整切除是治療肺MEC的首要手段，MEC對放化療不敏感，低級別病變即使姑息切除，患者仍能帶瘤存活較長時間。放化療可作為高級別MEC術(shù)后輔助治療。有報道質(zhì)子束較光子束對患者副作用小，4個療程過后僅有2度的皮膚反應(yīng)和輕度的淋巴水腫［11］。傳統(tǒng)化療效果較差。分子靶向治療為研究熱點，吉非替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。已有報道稱吉非替尼治療肺MEC臨床反應(yīng)良好。

肺MEC預(yù)后與多種因素有關(guān)，但腫瘤分期為獨立影響因素，腫瘤組織分型雖然是重要因素，但并非獨立因素，提示低級別中晚期患者需輔助治療，年齡越大越易患高級別腫瘤，所以兒童一般預(yù)后良好［12］。

肺MEC現(xiàn)被認為低級別腫瘤肉眼根治后可不再施加輔助治療，高級別需按照非小細胞肺癌行綜合治療，本組病例結(jié)合國內(nèi)外報道分析結(jié)果顯示低級別中晚期患者仍有施加輔助治療的必要，高級別MEC患病率有逐年增高趨勢，且3年、5年生存率明顯低于相同TNM分期其他非小細胞肺癌，提示應(yīng)重新定位肺MEC的惡性度，并不應(yīng)按一般非小細胞肺癌治療，急需針對肺MEC制定一套新的治療方案。

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