馮 錫,曹佩霞

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇南京210046;2.常州市中醫(yī)院,江蘇常州213000)

連續(xù)自然流產(chǎn)2次或以上稱為反復(fù)自然流產(chǎn)(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA),發(fā)生率為0.4%～1.0%,如計算連續(xù)發(fā)生2次則為5%。除內(nèi)分泌、解剖、感染、遺傳等原因,多因免疫調(diào)節(jié)異常所致。1976年,Rocklin首次將封閉抗體(Blocking Antibody,BA)與RSA聯(lián)系在一起。近年來研究表明,BA缺乏確實是引起RSA的免疫原因之一。雖然發(fā)生機(jī)制仍待進(jìn)一步研究,但國內(nèi)外針對BA缺乏引起的RSA的治療有效率有了很大的提高。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,人類胚胎的形成是同種半移植過程。對孕婦而言,胚胎中來自父親的基因抗原是外來異物,所以受到母體免疫系統(tǒng)的排斥。一般認(rèn)為,正常孕婦的血清中存在一種特異性IgG抗體即為BA,為抗配偶淋巴細(xì)胞,它可封閉母體淋巴細(xì)胞對滋養(yǎng)層的細(xì)胞毒作用,防止母體輔助T細(xì)胞識別胎兒抗原,也可阻止母體免疫系統(tǒng)對胚胎的排斥。在正常妊娠中,為對抗這種排斥,使胚胎繼續(xù)生存,母體會產(chǎn)生BA。當(dāng)BA缺乏時,胚胎就會受到母體血中免疫殺傷細(xì)胞攻擊,導(dǎo)致流產(chǎn)[1-2]。而RSA為中醫(yī)學(xué)的“滑胎”“數(shù)墮胎”等范疇。宋《太平圣惠方》論“懷胎數(shù)落而不結(jié)實者……此是子宮虛冷所致”,明確指出滑胎病位為“胞宮”,病因為“虛冷”。經(jīng)臨床觀察認(rèn)為,腎與妊娠和免疫有著極為密切關(guān)系[3],BA缺乏RSA患者平素多腎虛脾弱,氣血不足,而致沖任不固,不能攝血養(yǎng)胎,腎虛居主導(dǎo)地位,故以“補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血”為治療大法。結(jié)合夏桂成的調(diào)周理論治療,妊娠成功率較高。近年來大量的臨床研究表明,免疫療法及中醫(yī)藥療法均對RSA有較為顯著的臨床療效。

1 免疫治療

1.1 淋巴細(xì)胞主動免疫治療(Lymphocyte Immunotherapy,LIT) 采用丈夫或第三者的血液分離提純出淋巴細(xì)胞給妻子注射。根據(jù)國內(nèi)外治療經(jīng)驗,較多研究所采用妊娠前3次(部分病例6次)、妊娠后加強(qiáng)3次的淋巴細(xì)胞免疫療法,每次間隔3～4周,隨后指導(dǎo)受孕,妊娠成功率達(dá)70%～90%[4]。關(guān)于妊娠前后免疫治療的次數(shù),研究報道略有不同,多為妊娠前后3次。而吳菁等[5]希望采用次數(shù)少但療效不變的方法,比較發(fā)現(xiàn)妊娠前后2次免疫治療的療效與妊娠前后3次無顯著差別,并能減少免疫治療的潛在風(fēng)險。

1.2 靜脈注射丙種球蛋白(Intravenous Immunoglobulin,IVIG)被動免疫治療 自孕早期(擬受孕當(dāng)月月經(jīng)周期第8～10 d中任意一天或妊娠5周均有報道),每次300～400 mg/kg IVIG,加入5%葡萄糖液250 mL(250～1 000 mL均有報道)中緩慢靜滴,每隔2周1次,至妊娠 3～4月。研究[6]證明,妊娠成功率達(dá)70%～90%。IVIG的劑量問題,劉娟等[7]研究證明,使用小劑量 200 mg/kg IVIG靜滴,妊娠成功率88.9%,與采用大劑量IVIG靜滴的妊娠成功率基本一致。藥物劑量小不但減少了相關(guān)不良反應(yīng),而且大大減少了患者的醫(yī)療費用。

2 中醫(yī)藥治療

2.1 補(bǔ)腎清熱法 邵淑芹等[8]使用補(bǔ)腎清熱法。藥用 :黨參 、黃芩 、白術(shù) 、菟絲子 、續(xù)斷 、桑寄生 、杜仲 、白芍、苧麻根、丹參,治療 30例BA低下的 RSA患者,治療后妊娠成功率達(dá)86.70%,BA轉(zhuǎn)陽率達(dá)93.33%。

2.2 溫腎補(bǔ)陽法 玉冰潔等[9]采用溫腎補(bǔ)陽法。藥用:菟絲子、杜仲、續(xù)斷、肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿、知母、女貞子,配合胎寶敏(廣東一方制藥廠單味中藥濃縮顆粒)。妊娠成功率為74.2%,BA轉(zhuǎn)陽率67.8%,與IVIG治療組對比無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 補(bǔ)腎健脾法 李愛青等[10]采用補(bǔ)腎健脾法,方用補(bǔ)腎固沖丸并隨證加減。藥用:菟絲子、續(xù)斷、巴戟天、杜仲、鹿角霜、當(dāng)歸、熟地黃、枸杞子、阿膠、黨參、白術(shù)、大棗、砂仁等。提高了外周血CD4+CD25brightTr細(xì)胞數(shù)量,降低了CD4+CD25dimTr細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)了母體保護(hù)性免疫,從而維持了妊娠。

2.4 補(bǔ)腎活血法 曹佩霞等[11]采用補(bǔ)腎活血法。藥用:熟地黃、當(dāng)歸、山茱萸 、白芍、淫羊藿 、菟絲子、川芎、丹參。治療30例BA缺乏的RSA患者,其抗CD抗原的封閉效率較治療前有統(tǒng)計學(xué)意義,患者癥狀也較治療前明顯好轉(zhuǎn)。

3 多種治療方法結(jié)合

3.1 2種免疫方法結(jié)合 沈伶等[12]研究顯示,LIT和IVIG聯(lián)合治療較單純使用LIT療效更好。LIT治療后接近90%的患者BA能夠轉(zhuǎn)為陽性,BA轉(zhuǎn)陽后,采用LIT和IVIG聯(lián)合治療的患者妊娠成功率為87.5%,而僅用LIT治療的患者成功率僅為74.7%。說明聯(lián)合2種免疫治療更為有效,有助于提高妊娠成功率,因而推測聯(lián)合免疫治療可能比單純LIT免疫治療作用的路徑更多。

3.2 主動免疫結(jié)合中醫(yī)藥治療 周愛香[13]將86例確診為BA不足的RSA患者分為單純LIT治療組及LIT結(jié)合中醫(yī)藥治療組分別治療。中西醫(yī)結(jié)合治療組在BA轉(zhuǎn)陽速度、轉(zhuǎn)陽率及妊娠成功率上都明顯優(yōu)于單純LIT治療組。進(jìn)一步證明中西醫(yī)結(jié)合治療BA缺乏的RSA療效更好。

4 結(jié)語

反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生是個有多種因素參與的復(fù)雜過程。近年來大量臨床研究[14]表明,主動免疫淋巴細(xì)胞治療,輸入免疫球蛋白被動免疫療法與中醫(yī)藥療法或聯(lián)合使用均對封閉抗體不足的反復(fù)自然流產(chǎn)有顯著的臨床療效。如何綜合考慮,制定出更為經(jīng)濟(jì)、簡單、方便、確有療效的治療方案尚有待于進(jìn)一步研究。

[1]Peiyan Liang,Meilan Mo,Guan-Gui Li,et al.Comprehensive Analysis of Peripheral Blood Lymphocytes in76 Womenwith Recurrent Miscarriage before and after Lymphocyte Immunotherapy[J].Am J Reprod Immunol.2012,68(2):164-174.

[2]Jee YunKim,Alice Gilman-Sachs.Th17 and Regulatory T cells in Women with Recurrent Pregnancy Loss[J].Am J Reprod Immunol.2012,67(4):311-318.

[3]單美松,于燕,王曉珊,等.補(bǔ)腎法治療免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2010,26(5):66-67.

[4]Kheshtchin N,Gharagozloo M,Andalib A,et al.The expression of Th1-and Th2-related chemokine receptors in women with recurrent miscarriage:the impact of lymphocyte immunotherapy[J].Am J Reprod Immunol,2010,64(2):104-112.

[5]吳菁,黃艷儀,黃華梅,等.不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主動免疫治療[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2007,27(3):392-293.

[6]Graphou O,Chioti A,Pantazi A,et al.Effect of intravenous immunoglobulin treatment on the Th1/Th2 balance in women with recurrent spontaneous abortions[J].Am J Reprod Immunol,2003,49(1):21-29.

[7]劉娟,林萍,周玲,等.小劑量免疫球蛋白治療封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察[J].中外婦兒健康,2011,19(5):91-92.

[8]邵淑芹,林萍,王鳴.中藥治療封閉抗體低下型反復(fù)流產(chǎn)30例[J].職業(yè)與健康,2002,18(12):122-123.

[9]王冰潔,林飛燕.溫腎補(bǔ)陽法治療封閉抗體缺乏復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床研究[J].中國醫(yī)藥學(xué)報,2003,18(7):447-448.

[10]李愛青,焦榕芳,劉潔,等.補(bǔ)腎健脾法治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床研究[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2010,10(3):8-9.

[11]曹佩霞,張吟,蔣琦萍,等.補(bǔ)腎活血中藥治療封閉抗體缺乏所致反復(fù)自然流產(chǎn)30例臨床研究.江蘇中醫(yī)藥,2011,43(10):30-31.

[12]楊榮仙,陸啟濱.中藥周期療法的研究[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,28(1):111-113.

[13]沈伶,盧煥霞,胡瑞霞,等.兩種免疫治療方法治療封閉抗體陰性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的療效觀察[J].新醫(yī)學(xué),2011,42(6):402-405.

[14]周愛香.中西醫(yī)結(jié)合治療封閉抗體不足性反復(fù)流產(chǎn)46例臨床觀察[J].中國性科學(xué),2011,20(11):32-36.