王志敏，李志強(qiáng)

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是小兒常見的原發(fā)性腎小球疾病，大部分NS對激素治療敏感，少數(shù)不敏感者，稱之為激素抵抗型腎病綜合征或激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）。 SRNS 占所有NS患者的10%～20%，由于持續(xù)性水腫、高脂血癥、高血壓、血栓以及感染可最終引起腎功能衰竭，甚至導(dǎo)致病死，長期積極的治療包括能夠使20%～80%的患者徹底或部分緩解[1]。

1 SRNS及其常見病理類型

1.1 SRNS的定義 尚未統(tǒng)一，國內(nèi)外明確的概念有三種：①中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組對潑尼松1．5～2 mg/kg·d治療8周尿蛋白仍陽性者；②國際兒科腎臟病協(xié)會（international study of kidney disease in children，ISKDC）則以潑尼松60 mg/m2·d，分次口服4周，繼以潑尼松40 mg/m2，間斷用藥4周后尿蛋白仍為陽性，作為判斷SRNS的標(biāo)準(zhǔn)；③國際權(quán)威教材《尼爾遜兒科學(xué)》以潑尼松 1．5～2 mg/kg·d，分次服用4周，尿蛋白仍為陽性，作為SRNS的判斷標(biāo)準(zhǔn)。近期中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的《兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）（三）激素耐藥型腎病綜合征診治指南》的定義為：SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性，除外感染、遺傳等因素所致者[2]。此定義雖與以往的概念不同，但是經(jīng)過國內(nèi)專家的臨床實踐與國外的循證證據(jù)，對初次發(fā)生的SRNS，有90%的患者在4周內(nèi)經(jīng)糖皮質(zhì)激素可達(dá)到完全緩解，多數(shù)患者在治療的第2～3周達(dá)到完全緩解。因而不能以低于10%患者未達(dá)到緩解而繼續(xù)使用4周的糖皮質(zhì)激素，從而導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)的糖皮質(zhì)激素潛在相應(yīng)的不良反應(yīng)。

1.2 SRNS的兒童常見病理類型 以非微小病變?yōu)橹靼ň衷罟?jié)段性腎小球硬化 （FSGS）、系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）、膜增生性腎小球腎炎（MPGN）、膜性腎?。∕N）。微小病變（MCD）初治時只有少部分患者出現(xiàn)激素耐藥，免疫熒光以IgM或Clq沉積為主的NS患者常出現(xiàn)激素耐藥[2，3]。

2 藥物治療

2.1 無病理檢查的SRNS的治療 明確診斷為SRNS后，應(yīng)積極爭取腎活檢，根據(jù)病理類型采取針對性治療；不能行腎活檢者，國內(nèi)的指南推薦激素采取序貫治療，先給予大劑量甲基潑尼龍沖擊治療l療程，如果尿蛋白轉(zhuǎn)陰，潑尼松按激素敏感方案減量；如尿蛋白仍陽性者，激素逐漸減量的同時再加用免疫抑制劑。激素序貫治療的益處一方面減少激素的用量與治療時間，也避免了加用免疫抑制劑帶來的可能不良反應(yīng)。具體方法：激素序貫療法與環(huán)磷酰胺（CTX）沖擊治療（即激素口服→沖擊→CTX沖擊）。激素序貫療法：2 mg/kg·d治療4周后尿蛋白仍陽性時，可考慮以大劑量甲基潑尼龍（15～30 mg/kg·d），1 次/d，連用 3 d 為 1 療程，最大劑量不超過1 g。沖擊治療1療程后如果尿蛋白轉(zhuǎn)陰，潑尼松按激素敏感方案減量；如尿蛋白仍陽性者，應(yīng)加用免疫抑制劑，同時隔日晨頓服2 mg/kg潑尼松，隨后每2～4周減5～10 mg，隨后以一較小劑量長期隔日頓服維持，少數(shù)可停用[1，2]。

2．2 根據(jù)不同病理類型的治療方案[2]

2.2.1 MCD ①CTX：為首選藥物，靜脈CTX沖擊治療較口服CTX效果更佳；②環(huán)孢素（CsA）：療效尚不肯；③其他：國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為雷公藤總甙（TG）對SRNS-MCD可能有效。

2.2.2 FSGS 兒童FSGS約25%～30%5年后進(jìn)展至慢性腎衰竭，蛋白尿是FSGS進(jìn)展的重要因素，因此藥物治療旨在控制蛋白尿?？蛇x擇的藥物有：①CsA：目前為首選藥物，治療后 （至少應(yīng)用3個月），36%SRNS-FSGS患者完全緩解，57%部分緩解，在蛋白尿完全緩解后，CsA應(yīng)逐漸減量，總療程1～2年；②激素聯(lián)合 CTX治療：大劑量MP沖擊1～3個療程后，序貫潑尼松口服聯(lián)合CTX靜脈治療 （療程0.5～1年），43%的患者獲完全緩解；ISKDC不推薦口服CTX用于SRNS-FSGS的治療；③他克莫司（TAC）：是一種更為安全、有效的免疫抑制劑，免疫抑制作用是CsA的10～100倍，不良反應(yīng)較CsA少，對經(jīng)濟(jì)條件許可的患者推薦可考慮選用[3]；④其他：尚有以長春新堿（VCR）沖擊、利妥昔單抗（Rituximab）靜脈滴注和嗎替麥考酚酯（MMF）口服等治療的報道。

2.2.3 MsPGN 目前國內(nèi)外尚缺乏有效的治療方案，可參考選用靜脈CTX沖擊等治療。

2.2.4 MPGN 本型進(jìn)展為終末期腎功能衰竭比率較高，可選用大劑量MP沖擊序貫潑尼松和CTX沖擊，也可以考慮選用其他免疫抑制劑，如CsA、TAC或MMF。

2.2.5 MN 兒童MN很少，缺乏治療經(jīng)驗，可參照是成人方案。

3 新型免疫抑制劑的應(yīng)用

3.1 利妥昔單抗 是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體。該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞、后B細(xì)胞、正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性。該藥最早于2002年報道用于成人MN的治療，2009年Nakayama等[4]報道對2例SRNS兒童進(jìn)行靜脈滴注利妥昔單抗375 mg/m2治療，都達(dá)到完全緩解。Gulati等[5]對33例SRNS患者進(jìn)行2～4個療程的利妥昔單抗治療，結(jié)果全緩解9例（27.7%），部分緩解 7例（21.2%），無效 17例（51.5%）。隨訪（21.5±11.5）個月，15例獲持續(xù)緩解。他們認(rèn)為利妥昔單抗是治療SRNS是安全和有效的藥物。利妥昔單抗用法為375 mg/m2，單次靜脈滴注，復(fù)發(fā)可靜脈注射第2次；或1次/周，連續(xù)使用4次。目前有關(guān)利妥昔單抗是治療SRNS的報道病例數(shù)不多，其確切的應(yīng)用價值尚待觀察。

3.2 他克莫司（tacrolimus，TAC） TAC又名 FK506，其與細(xì)胞性蛋白質(zhì)（FKBPl2）相結(jié)合形成FKBPl2-他克莫司復(fù)合物，可專一性地結(jié)合以及抑制T細(xì)胞神經(jīng)鈣蛋白的活性，從而抑制T細(xì)胞的活化作用以及T輔助細(xì)胞依賴B細(xì)胞的增生作用。TAC和CsA同屬鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥，以往多數(shù)的研究表明，應(yīng)用CsA治療成人和小兒SRNS的是一種較為理想的方式，近來TAC有逐漸取代CsA的趨勢。TAC最早于1993年用于治療兒童SRNS，但僅有4例。2009年國內(nèi)報道了TAC對23例SRNS患者的總緩解率達(dá)60.9%[6]。2010年Roberti和 Vyas[3]報道了對19例SRNS患者的治療結(jié)果及隨訪結(jié)果，19例患者腎臟病理為：FSGS 10例、C1q腎病4例、MN2例、MPGN1例、MCD1例、IgAN1例。該組19例有8例分別使用過CTX、CsA、利妥昔單抗，均無效。他們單獨(dú)使用TAC 0.1 mg/kg，2 次/d，調(diào)整血藥濃度 5～8 ng/ml，待完全緩解或部分緩解后繼續(xù)使用1年，逐漸減量并停藥。治療3周至3個月，11例完全緩解（58%），6例部分緩解（32%），無效 2例（9%），總緩解率達(dá) 89%（17/19）。 隨訪 17～111個月，10例持續(xù)完全或部分緩解，7例進(jìn)入終末期腎病。治療中有3例出現(xiàn)急性腎損傷，停用TAC后恢復(fù)。表明TAC是治療SRNS有效和安全的藥物。

3.3 嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF） MMF是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，后者是嘌呤合成的經(jīng)典合成途徑中的關(guān)鍵酶之一，MMF對淋巴細(xì)胞的抑制有高度的選擇性，對其他細(xì)胞（如精細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）的抗增殖效應(yīng)較弱。除此之外，該藥還能抑制單核細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)分化，減輕炎癥反應(yīng)。Mello等[7]對42例對激素和CTX抵抗的SRNS進(jìn)行為期6個月的分組對照治療（根據(jù)治療前是否應(yīng)用過CsA分組），完全緩解率分別為20.6%和27.8%，部分緩解率分別為38.6%和33.3%，無效率分別為41.2%和38.8%，表明MMF對SRNS有一定療效，并與治療前是否使用過CTX無關(guān)。Li等[8]對24例2歲以下的 SRNS 給予 MMF 聯(lián)合激素治療，MMF 25～30 mg/kg·d，治療6～12個月，逐漸減少潑尼松劑量。結(jié)果，完全緩解15例，部分緩解6例，無效3例，表明MMF可作為2歲以下兒童SRNS治療的有效手段。

總而言之，小兒NS治療仍然面臨挑戰(zhàn)，SRNS的治療仍然是世界兒童腎病工作者的難題之一[9]。潑尼松對初發(fā)的NS、激素敏感的NS的治療，作為一線藥物已達(dá)成共識，但是對難治性NS，如激素依賴、SRNS、頻發(fā)復(fù)發(fā)以及潑尼松帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者如何處理仍有爭議，盡管報道文獻(xiàn)較多，但是因缺少多中心對照研究及病例數(shù)較少，從循證醫(yī)學(xué)角度看，證據(jù)水平和推薦等級都較低[9]。而對于SRNS患者，國內(nèi)外較為一致的意見是首先爭取腎活檢病理檢查，有條件進(jìn)行基因分析以避免盲目用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)[9，10]。對FSGS病例，給予甲基潑尼龍沖擊，通常需要配合使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥，主要是CsA，但近來更青睞TAC。CTX沖擊盡管也可用于SRNS治療，但是效果較鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥差，MMF和利妥昔單抗對FSGS的治療效果低于對激素敏感的NS。Husen等[10]呼吁用前瞻性、多中心、大樣本的對照研究結(jié)果來規(guī)范SRNS的治療。

[1]夏正坤，金 玉，鹿 玲.兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）解讀（三）[J]. 中華兒科雜志，2010，48（1）：76-77.

[2]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）（三）[J]. 中華兒科雜志，2010，48（1）：72-75.

[3]Roberti I，Vyas S.Long-term outcome of children with steroidresistant nephrotic syndrome treated with tacrolimus[J].Pediatr Nephrol，2010，25（6）:1117-1124.

[4]Nakayama M，Kamei K，Nozu K，et al．Rituximab for refractory focal segmental glomerulosclerosis[J].Pediatr Nephrol，2008，23（3）：481-487.

[5]Gulati A，Sinha A，Jordan SC，et al.Efficacy and safety of treatment with rituximab for difficult steroid-resistant and-dependent nephrotic syndrome:multicentric report[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（12）:2207-2212.

[6]夏正坤，劉光陵，高遠(yuǎn)賦，等.他克莫司在兒童腎病綜合征中的應(yīng)用[J]. 中華腎臟病雜志，2009，25（3）：187-190.

[7]Mello VR，Rodrigues MT，Mastrocinque TH，et al.Mycophenolate mofetil in children with steroid/cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2010，25（3）:453-460.

[8]Li Z，Duan C，He J，et al.Mycophenolate mofetil therapy for children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2010，25（5）:883-888.

[9]Manrique RS，F(xiàn)ernandez CM，San JS.Pharmacotherapeutic review and update of idiopathic nephrotic syndrome in children[J].Pharm World Sci，2010，32（3）:314-321.

[10]Husen M，Kemper MJ.New therapies in steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2011，26（6）:881-892.