李向科 姚雪坤

（1.中核第四研究設(shè)計(jì)工程有限公司，石家莊 050021；2.石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司，石家莊 050035）

1 引言

因大部分原料藥不耐熱，無(wú)法最終滅菌，故在生產(chǎn)過(guò)程的每一個(gè)環(huán)節(jié)都要避免藥品被塵埃粒子和微生物污染。根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同，非最終滅菌無(wú)菌原料藥主要分為溶媒結(jié)晶型、冷凍干燥型和噴霧干燥型三種。溶媒結(jié)晶是最為常見(jiàn)的一種無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝。

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（下簡(jiǎn)稱(chēng)GMP）無(wú)菌藥品附錄規(guī)定[1]：

第一條 無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。

第二條 本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。

與無(wú)菌制劑相比，溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥還具有其自身的特殊性：使用較多易燃易爆溶媒和大宗固體物料的輸送。

根據(jù)GMP 要求及產(chǎn)品特性，在進(jìn)行溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥車(chē)間設(shè)計(jì)時(shí)，需要在工藝設(shè)備、車(chē)間布局、潔凈級(jí)別劃分、防止污染措施等各方面進(jìn)行充分考慮。

2 生產(chǎn)流程及工藝設(shè)備

溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥主要生產(chǎn)流程為：

溶解 → 除菌過(guò)濾 → 結(jié)晶 → 分離 → 洗滌 → 干燥 → 粉碎 → 混合 → 分裝

（1）溶解罐一般選擇材質(zhì)為316L的攪拌反應(yīng)釜。溶解工序常加入活性炭脫色，在除菌過(guò)濾之前要先將活性炭過(guò)濾掉，傳統(tǒng)的除炭過(guò)濾器為板框壓濾機(jī)，成本低廉，但影響環(huán)境衛(wèi)生；新型的除炭裝置有在線活性炭過(guò)濾器，其將活性炭復(fù)合在濾芯骨架上，操作簡(jiǎn)單清潔，但更換濾芯成本較高。

（2）除菌過(guò)濾器一般配置為三級(jí)，第一級(jí)為預(yù)過(guò)濾器（0.45μm），第二級(jí)為冗余過(guò)濾器（0.22μm），第三級(jí)為主除菌過(guò)濾器（0.22μm）。

（3）結(jié)晶罐一般選擇材質(zhì)為316L的攪拌反應(yīng)釜，結(jié)晶罐要求內(nèi)表面無(wú)死角，拋光度≤0.4μm，罐體形狀要利于滅菌冷凝水排凈。

（4）分離設(shè)備常用臥式刮刀離心機(jī)或抽濾器，使用此類(lèi)設(shè)備要有避免外界微粒進(jìn)入和防止無(wú)菌狀態(tài)受到破壞的措施?，F(xiàn)在常用過(guò)濾洗滌干燥機(jī)（三合一）將分離、洗滌、干燥三個(gè)步驟合并在一臺(tái)設(shè)備上完成，簡(jiǎn)化了物料運(yùn)轉(zhuǎn)流程，減少了物料的暴露機(jī)會(huì)，提高了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。

（5）干燥設(shè)備除了過(guò)濾洗滌干燥機(jī)外，較為常見(jiàn)的還有雙錐干燥機(jī)和單錐干燥機(jī)。采用雙錐干燥機(jī)要充分考慮設(shè)備內(nèi)部真空管道的清洗和滅菌；單錐干燥機(jī)內(nèi)部設(shè)有攪拌槳或螺帶，還能起到混合器的作用，與雙錐干燥機(jī)相比，清洗滅菌也更有保證，應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

（6）粉碎機(jī)常用錘式粉碎機(jī)、錐式粉碎機(jī)和氣流粉碎機(jī)等。粉碎機(jī)要避免產(chǎn)生金屬屑，還要方便拆卸和清洗滅菌。在近幾年的設(shè)計(jì)實(shí)例中，粉碎機(jī)常與干燥機(jī)或分裝設(shè)備集成在一起，從而減少物料的人工轉(zhuǎn)移過(guò)程，降低勞動(dòng)強(qiáng)度。

（7）混合機(jī)一般有螺帶混合機(jī)、單錐混合機(jī)、雙錐混合機(jī)、V 型混合機(jī)、三維混合機(jī)和提升料斗混合機(jī)等。另外，還有用單錐干燥機(jī)代替混合機(jī)的情況?？紤]到與分裝設(shè)備的對(duì)接，提升料斗混合機(jī)應(yīng)用的越來(lái)越多。

（8）分裝的傳統(tǒng)做法是層流下手工稱(chēng)量分裝，這種方法已經(jīng)逐漸被淘汰?，F(xiàn)在常用的分裝設(shè)備將分裝、稱(chēng)量、取樣、軋蓋等功能集成在一套隔離裝置中，并且可以實(shí)現(xiàn)在線清洗和滅菌，大大提高了分裝的工作效率和產(chǎn)品的無(wú)菌保證。

3 車(chē)間布局要點(diǎn)

3.1 布局原則

溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥車(chē)間布局重點(diǎn)考慮以下原則：

（1）嚴(yán)格執(zhí)行安全規(guī)范要求

防爆區(qū)域集中布置在車(chē)間外側(cè)，易于泄爆，設(shè)置合理的疏散通道及出口，滿(mǎn)足國(guó)家防火防爆安全規(guī)范要求。

（2）人流途徑

我國(guó)GMP 無(wú)菌藥品附錄第三十條規(guī)定[1]：

應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開(kāi)，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。

根據(jù)此規(guī)定，不同區(qū)域生產(chǎn)人員應(yīng)分別經(jīng)過(guò)各自的人凈設(shè)施進(jìn)入不同潔凈級(jí)別的生產(chǎn)區(qū)：

進(jìn)入B 級(jí)區(qū)：換鞋→脫外衣→穿潔凈內(nèi)衣→穿無(wú)菌外衣→氣鎖→生產(chǎn)區(qū)

進(jìn)入C 級(jí)或D 級(jí)區(qū)：換鞋→脫外衣→穿潔凈衣→氣鎖→生產(chǎn)區(qū)

當(dāng)所生產(chǎn)或使用藥品為致敏性或有其他危害時(shí)，從B 級(jí)區(qū)出來(lái)還需設(shè)置退出更衣通道：

退出B 級(jí)區(qū)：生產(chǎn)區(qū)→氣鎖→脫無(wú)菌衣→脫外衣（與進(jìn)入同）→換鞋（與進(jìn)入同），必要時(shí)還需設(shè)置淋浴室。

人凈房間均按氣鎖方式進(jìn)行設(shè)計(jì)，同一房間的門(mén)是互鎖的，工作狀態(tài)下同一房間只能同時(shí)打開(kāi)一側(cè)的門(mén)。

（3）物流途徑

我國(guó)GMP 無(wú)菌藥品附錄規(guī)定[1]：

第五條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。

第五十九條 無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。

根據(jù)此規(guī)定，不同生產(chǎn)區(qū)的設(shè)備、原輔料、包裝材料分別經(jīng)各自的物料凈化設(shè)施，進(jìn)入潔凈區(qū)供生產(chǎn)使用。

從一般區(qū)進(jìn)入C 級(jí)或D 級(jí)區(qū)：外清→氣鎖→生產(chǎn)區(qū)

從一般區(qū)進(jìn)入B 級(jí)區(qū)：外清→氣鎖→C 級(jí)或D級(jí)處理間→滅菌設(shè)備→滅菌接收間→氣鎖→生產(chǎn)區(qū)

（4）防止交叉污染

根據(jù)生產(chǎn)特點(diǎn)，按工藝流程順序進(jìn)行房間布置，以減少物料重復(fù)往返，避免半成品的混雜和交叉污染；布置中嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)范規(guī)定，防止人流、物流交叉，同時(shí)，潔凈級(jí)別相同的房間集中布置，有利生產(chǎn)，方便管理。

3.2 火災(zāi)危險(xiǎn)性分類(lèi)

溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥車(chē)間按工藝流程主要分為稱(chēng)量備料、溶解、消毒液配制、除菌過(guò)濾、結(jié)晶、分離、干燥、混粉、分裝軋蓋、外包、清洗滅菌、洗衣等崗位。

其中，溶解、除菌過(guò)濾、結(jié)晶、分離、干燥、消毒液配制等崗位多使用乙醇、丙酮等易燃易爆溶媒，根據(jù)《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》3.1.1 條規(guī)定，這些崗位為甲類(lèi)生產(chǎn)區(qū)；車(chē)間其余崗位為丙類(lèi)生產(chǎn)區(qū)。

一般情況下，此類(lèi)車(chē)間甲類(lèi)生產(chǎn)區(qū)占本層或本防火分區(qū)面積比例會(huì)超過(guò)5%，整個(gè)車(chē)間需按甲類(lèi)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行設(shè)計(jì)。車(chē)間布局一定要充分考慮廠房的安全疏散距離要求。

3.3 潔凈級(jí)別劃分

我國(guó)GMP 無(wú)菌藥品附錄第十三條規(guī)定[1]：

根據(jù)上述規(guī)定，將溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥車(chē)間各崗位潔凈級(jí)別進(jìn)行如下劃分：

B 級(jí) ：結(jié)晶、分離、干燥、粉碎混合、分裝軋蓋、滅菌接收等；其中，這些崗位中產(chǎn)品、內(nèi)包材、直接接觸藥品的器具滅菌后裝配的暴露區(qū)域需設(shè)置B 級(jí)背景下的A 級(jí)。

C 級(jí)：溶解、除菌過(guò)濾、消毒液配制等。

D 級(jí)：清洗滅菌、洗衣等；其中，內(nèi)包材、直接接觸藥品的器具清洗后滅菌前的暴露區(qū)域和B 級(jí)區(qū)使用的無(wú)菌服清洗后的整衣區(qū)域需設(shè)置D 級(jí)背景下的A 級(jí)送風(fēng)環(huán)境。

此外，為提高人員的舒適度，常將外包間、參觀走廊、值班室等輔助區(qū)域按舒適性空調(diào)進(jìn)行設(shè)計(jì)。如果某些生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)采用了隔離器等密閉措施，房間環(huán)境則可視其設(shè)備的密閉程度相應(yīng)降低潔凈級(jí)別。

在有些設(shè)計(jì)中，為減少人凈設(shè)施房間，縮小潔凈區(qū)面積，或者提高內(nèi)包材、直接接觸藥品的器具精洗的可靠性，會(huì)把清洗滅菌、洗衣等房間按C 級(jí)進(jìn)行設(shè)計(jì)，這需要從廠房的一次性投資、運(yùn)行成本以及產(chǎn)品質(zhì)量等多方面進(jìn)行綜合考慮，尋求最優(yōu)化的解決方案。

3.4 車(chē)間布局

（1）多層布局

無(wú)菌原料藥的溶解投料、分離干燥等環(huán)節(jié)多涉及大宗固體物料的輸送，為降低的人員勞動(dòng)強(qiáng)度和節(jié)約設(shè)備投資，在廠房設(shè)計(jì)時(shí)要充分考慮廠房多層布局形成的重力流，采用立體投料。

多層布局投資大，需要多層的潔凈區(qū)，運(yùn)行成本高。但無(wú)菌粉體利用重力傳遞，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度和設(shè)備投資，工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也較小[2]。某多層無(wú)菌原料藥車(chē)間設(shè)計(jì)實(shí)例見(jiàn)圖1。

（2）單層布局

隨著工業(yè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，物料提升和粉體真空輸送技術(shù)在固體物料轉(zhuǎn)運(yùn)方面的應(yīng)用也日趨成熟，這就可以解決許多原來(lái)在潔凈區(qū)不易解決的問(wèn)題。

單層布局投資小，潔凈區(qū)面積小，運(yùn)行成本低。對(duì)于個(gè)別粉體流動(dòng)性較差的產(chǎn)品，不適合重力傳遞，只能采用平面布局，這也是目前建設(shè)的多功能生產(chǎn)線較多采用平面布局的原因[2]。但無(wú)菌粉體一般利用真空或周轉(zhuǎn)桶傳遞，增加了設(shè)備及動(dòng)力投資，而且工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較大。某單層無(wú)菌原料藥車(chē)間設(shè)計(jì)實(shí)例見(jiàn)圖2。

4 典型工藝技術(shù)

傳統(tǒng)無(wú)菌原料藥車(chē)間粉體料桶頻繁轉(zhuǎn)序，造成粉塵飛揚(yáng)和交叉污染，污染場(chǎng)地、設(shè)備、操作人員等，對(duì)空氣凈化、環(huán)境衛(wèi)生、人員健康也極為不利，操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度也增大；同時(shí)，所需手工清洗的場(chǎng)地大，清洗過(guò)程復(fù)雜，且勞動(dòng)強(qiáng)度極大，料桶內(nèi)水滴不易擦凈，如干燥不徹底會(huì)造成藥物吸潮，影響藥品質(zhì)量。

為解決上述固體物料輸送、粉塵擴(kuò)散、設(shè)備及工器具的清洗滅菌等問(wèn)題，一些新的工藝技術(shù)正逐漸在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

4.1 負(fù)壓稱(chēng)量罩

圖1 多層無(wú)菌原料藥車(chē)間布置圖

圖2 單層無(wú)菌原料藥車(chē)間布置圖

每批固體物料在向溶解罐投料前都要經(jīng)過(guò)稱(chēng)量備料，以確保整個(gè)精制過(guò)程物料平衡的精確性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。在物料稱(chēng)量過(guò)程中，產(chǎn)生粉塵不可避免。負(fù)壓稱(chēng)量罩采用上送風(fēng)、側(cè)下回風(fēng)的方式，將粉塵限制在稱(chēng)量臺(tái)附近，防止其四處擴(kuò)散，很好的解決了揚(yáng)塵的問(wèn)題。循環(huán)風(fēng)由內(nèi)置風(fēng)機(jī)取自房間，經(jīng)內(nèi)部中、高效過(guò)濾器后部分循環(huán)使用，部分排至房間，定期清洗更換過(guò)濾器即可。圖3 為負(fù)壓稱(chēng)量罩示意圖。

4.2 真空轉(zhuǎn)料系統(tǒng)及無(wú)菌分體閥

對(duì)于粉體流動(dòng)性較好的固體物料，使用符合GMP 要求的真空上料機(jī)，配合無(wú)菌分體閥（也稱(chēng)α/β 閥），即可實(shí)現(xiàn)固體物料的密閉轉(zhuǎn)移，避免粉塵的產(chǎn)生。真空上料機(jī)由真空發(fā)生器、過(guò)濾器、分離器、進(jìn)料倉(cāng)、進(jìn)料管道等部分組成，過(guò)濾器能使被輸送的物料與空氣完全分離，避免物料進(jìn)入大氣。圖4 為真空轉(zhuǎn)料示意圖。

無(wú)菌分體閥分為主動(dòng)閥和被動(dòng)閥兩部分，分別裝在要對(duì)接的兩個(gè)容器上，使每個(gè)容器都可以保持密閉狀態(tài)，對(duì)接之前在兩片暴露在外的閥片縫隙之間通入汽化過(guò)氧化氫（Vapored Hydrogen Peroxide,VHP）滅菌就可保證無(wú)菌對(duì)接。

4.3 RABS/隔離器

我國(guó)GMP 無(wú)菌藥品附錄第十四條規(guī)定[1]：

高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

圖3 負(fù)壓稱(chēng)量罩

圖4 真空轉(zhuǎn)料示意圖

物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。

隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D 級(jí)潔凈區(qū)。

根據(jù)此規(guī)定，相對(duì)于最終滅菌的產(chǎn)品而言，非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌操作工藝存在更大的變數(shù)。每一步操作過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品的污染。一些手動(dòng)或機(jī)械操作在無(wú)菌過(guò)程中存在很大的污染風(fēng)險(xiǎn)。采用隔離技術(shù)能最大限度降低操作人員及生產(chǎn)環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，采用隔離技術(shù)，還可以避免藥品對(duì)操作人員的潛在危害。

無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程中常在混粉、分裝軋蓋等工序使用隔離措施代替?zhèn)鹘y(tǒng)的大面積層流下操作。

對(duì)于附加值較高的藥品，可采用完全意義上的隔離器（Isolator），可以實(shí)現(xiàn)真正的隔離操作，避免人員和外界環(huán)境與物料的接觸。對(duì)于大多數(shù)藥品，使用隔離器成本過(guò)高時(shí)，可采用帶層流裝置的RABS 系統(tǒng)進(jìn)行操作。

RABS（Restrictive Access Barrier Systems，限制通道屏障系統(tǒng)），分為O-RABS（Open-Restrictive Access Barrier Systems，開(kāi)放式限制通道屏障系統(tǒng)） 和C-RABS（Closed-Restrictive Access Barrier Systems，密閉式限制通道屏障系統(tǒng)）。每種RABS根據(jù)取風(fēng)方式又可以分為主動(dòng)式（Active）和被動(dòng)式（Passive）。圖5 為一套使用被動(dòng)式O-RABS的無(wú)菌分裝軋蓋生產(chǎn)線，將計(jì)量、分裝、軋蓋以及層流裝置集成在一起，通過(guò)軌道將軋蓋后的鋁桶自動(dòng)傳送到外包區(qū)域，既實(shí)現(xiàn)了物料分裝的自動(dòng)化操作，又保證了生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌狀態(tài)。

圖5 O-RABS 無(wú)菌分裝軋蓋生產(chǎn)線

4.4 半自動(dòng)洗瓶機(jī)、洗烘滅聯(lián)動(dòng)線

半自動(dòng)洗瓶機(jī)可以將粗洗后的鋁桶進(jìn)行噴淋精洗，并用壓縮空氣將其吹干，鋁桶的進(jìn)出采用雙扉設(shè)計(jì)，盡量減少人員干預(yù)，鋁桶清洗完畢后在層流保護(hù)下送至滅菌柜中滅菌。圖6 為半自動(dòng)洗瓶機(jī)示意圖。

圖6 半自動(dòng)洗瓶機(jī)

借鑒于粉針線西林瓶洗烘滅聯(lián)動(dòng)線，已有制藥設(shè)備廠家開(kāi)發(fā)出無(wú)菌原料藥鋁桶洗烘滅聯(lián)動(dòng)線，實(shí)現(xiàn)了鋁桶清洗滅菌的全自動(dòng)操作。該聯(lián)動(dòng)線主要由自動(dòng)清洗機(jī)和熱風(fēng)循環(huán)隧道滅菌烘箱兩部分組成，生產(chǎn)能力可達(dá)30 桶/批。鋁桶洗烘滅聯(lián)動(dòng)線的出現(xiàn)，使得無(wú)菌原料藥實(shí)現(xiàn)洗、烘、滅、分裝、軋蓋的聯(lián)線生產(chǎn)，甚至實(shí)現(xiàn)這一流程的全隔離器操作成為了可能。

鋁桶洗烘滅聯(lián)動(dòng)線布置圖見(jiàn)圖1多層無(wú)菌原料藥車(chē)間布置圖。

4.5 VHP 無(wú)菌傳遞艙

藥品生產(chǎn)過(guò)程中，有很多物料要由低級(jí)別區(qū)域向高級(jí)別區(qū)域轉(zhuǎn)運(yùn)，一些熱敏性物料、塑料薄膜包材及設(shè)備等不能采用高溫滅菌方式進(jìn)行無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)，傳統(tǒng)的酒精噴灑外表面滅菌方式不能進(jìn)行驗(yàn)證，臭氧及甲醛等傳統(tǒng)低溫滅菌的驗(yàn)證方式在中國(guó)GMP 認(rèn)證專(zhuān)家中有很大爭(zhēng)議[3]，汽化過(guò)氧化氫（VHP）滅菌系統(tǒng)的出現(xiàn)很好的解決了上述問(wèn)題。

過(guò)氧化氫在常溫下氣體狀態(tài)比液體狀態(tài)更具殺孢子能力，經(jīng)生成游離的氫氧基，用于進(jìn)攻細(xì)胞成分，包括脂類(lèi)、蛋白質(zhì)和DNA 組織，達(dá)到完全滅菌的要求。過(guò)氧化氫蒸氣對(duì)細(xì)菌、病毒及真菌等微生物具有廣泛的滅活殺菌作用。過(guò)氧化氫滅菌一般在室溫下進(jìn)行，無(wú)需額外升溫；滅菌后殘留過(guò)氧化氫的降解方法較易實(shí)現(xiàn)，催化劑也較容易獲得；降解后生成產(chǎn)物只有水和氧氣，因此，對(duì)環(huán)境無(wú)害，無(wú)需額外的清潔。另外，一般認(rèn)為過(guò)氧化氫在空氣中濃度在1 ppm 以?xún)?nèi)屬于人員安全濃度水平[4]。

VHP 無(wú)菌傳遞艙是經(jīng)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)制造而成的一種用于低級(jí)別區(qū)向高級(jí)別區(qū)傳遞物料、去除生物污染源的專(zhuān)用設(shè)備。VHP 無(wú)菌傳遞艙使用示意圖見(jiàn)圖7。

圖7 VHP 無(wú)菌傳遞艙使用示意圖

4.6 全自動(dòng)CIP 清洗站

CIP（Cleaning In Place，在線清洗），通常指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的清潔工作。管路在使用過(guò)程為全封閉狀態(tài)。

全自動(dòng)CIP 清洗站，將清洗液罐、循環(huán)泵、循環(huán)管路、控制閥門(mén)等部件集成在一起，實(shí)現(xiàn)了CIP的模塊化設(shè)計(jì)；采用PLC 對(duì)清洗步驟進(jìn)行全自動(dòng)控制，真正達(dá)到生產(chǎn)與清洗過(guò)程“無(wú)縫對(duì)接”。對(duì)清洗液濃度、液位、溫度、流量、pH 值、電導(dǎo)率進(jìn)行自動(dòng)控制與檢測(cè)；對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)液、清洗、回液、排放、調(diào)節(jié)、清洗時(shí)間、順序與檢測(cè)控制，其操作簡(jiǎn)單，計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)運(yùn)行與監(jiān)控，清洗效果好，符合GMP 要求[5]。

全自動(dòng)CIP 清洗站可以是單罐、雙罐或多罐。根據(jù)溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥的特點(diǎn)，此類(lèi)車(chē)間多選用雙罐或多罐。清洗的一般流程為：清洗液（視藥品性質(zhì)選擇酸液或堿液）洗滌 → 制藥用水（飲用水或純化水）循環(huán)清洗 → 注射用水最后淋洗。清洗過(guò)程可根據(jù)產(chǎn)品不同性質(zhì)及清洗難易程度選擇不同濃度、溫度的清洗液及設(shè)定不同的清洗時(shí)間。

使用全自動(dòng)CIP 清洗站減少了清潔時(shí)間和操作人員，清洗過(guò)程重現(xiàn)性好，清洗參數(shù)較易控制。典型的全自動(dòng)CIP 清洗站如圖8所示。

圖8 全自動(dòng)CIP 清洗站

4.7 過(guò)濾器的滅菌

我國(guó)GMP 無(wú)菌藥品附錄第七十五條規(guī)定[1]：

非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。

（二）應(yīng)當(dāng)采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最終的除菌過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。

（三）除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

（四）過(guò)濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。

（五）同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，一般不得超過(guò)一個(gè)工作日。

根據(jù)此規(guī)定，過(guò)濾器的滅菌應(yīng)采取離線滅菌或在線滅菌的方式。

離線滅菌時(shí)，要考慮過(guò)濾器組裝時(shí)層流保護(hù)，以確保生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌狀態(tài)，預(yù)過(guò)濾器和冗余過(guò)濾器一般裝在C 級(jí)區(qū)，最終的除菌過(guò)濾器一般裝在B級(jí)區(qū)。傳統(tǒng)做法是將過(guò)濾器在滅菌柜出口處的層流下進(jìn)行組裝，將設(shè)備管口封閉，然后移至用點(diǎn)固定層流下，進(jìn)行管道安裝。在這種方式下，過(guò)濾器一般集中放置，以利于層流的設(shè)置。利用新興的移動(dòng)層流技術(shù)，過(guò)濾器就沒(méi)必要集中放置，可以根據(jù)需要放置，以使管道盡量短，滿(mǎn)足無(wú)菌要求。

在線滅菌（Sterilizing In Place，SIP）時(shí)，過(guò)濾器不用拆卸，只需將純蒸汽接入，將冷凝水排走即可，最終的除菌過(guò)濾器裝在C 級(jí)區(qū)或B 級(jí)區(qū)都可以。冷凝水的排放管道要注意兩個(gè)關(guān)鍵因素：有空氣阻斷（Air Break）且有水封(Water Seal)?？諝庾钄嗍菫榉乐古潘艿乐须s菌通過(guò)管道系統(tǒng)污染設(shè)備和藥品，水封是為防止下水道氣體倒流入潔凈區(qū)環(huán)境。

在線滅菌流程如圖9所示。

圖9 在線滅菌流程示意圖

冷凝水排放是困擾好多企業(yè)的一個(gè)難題。在線滅菌時(shí)，空氣阻斷的存在會(huì)使部分水汽留在潔凈區(qū)，造成環(huán)境濕度偏大。在疏水裝置后加冷卻器，可以降低冷凝水溫度，減少水汽對(duì)生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的影響，但這種措施只在必要時(shí)才使用。另外，也有企業(yè)將疏水裝置內(nèi)置在一個(gè)收集桶內(nèi)，用真空將桶內(nèi)廢水抽走，這種方式也能較好的解決水汽的問(wèn)題。

5 結(jié)論

（1）溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥車(chē)間由于使用較多易燃易爆溶媒，在進(jìn)行平面布局設(shè)計(jì)時(shí)要按照國(guó)家防火防爆安全規(guī)范要求，充分考慮廠房的泄爆和疏散通道，保證車(chē)間人員及生產(chǎn)的安全。

（2）溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥為非最終滅菌產(chǎn)品，要從工藝流程確定、工藝設(shè)備選擇、車(chē)間布局原則等方面充分考慮GMP 要求，從設(shè)計(jì)源頭杜絕污染及交叉污染的可能性。

（3）隨著工藝技術(shù)的飛速發(fā)展，各種新型設(shè)備也層出不窮，在工程設(shè)計(jì)過(guò)程中要及時(shí)了解行業(yè)動(dòng)態(tài)，不斷采用新工藝、新技術(shù)、新設(shè)備，完善設(shè)計(jì)作品，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率。

（4）隔離技術(shù)的出現(xiàn)，大大改善了藥品生產(chǎn)環(huán)境，增強(qiáng)了無(wú)菌保證，提高了操作人員安全性，同時(shí)也減小了無(wú)菌廠房面積，降低了空調(diào)系統(tǒng)投入。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，隔離技術(shù)在無(wú)菌藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用會(huì)越來(lái)越廣泛。可以預(yù)見(jiàn)，在看得見(jiàn)的將來(lái)，無(wú)菌藥品生產(chǎn)將實(shí)現(xiàn)全程隔離操作。

[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》[S].

[2]柯華東.新建頭孢無(wú)菌原料藥生產(chǎn)設(shè)施如何符合2010版GMP要求的關(guān)鍵幾個(gè)問(wèn)題討論[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì),2012,33(1):27-31.

[3]史云.汽化過(guò)氧化氫（VHP）常溫滅菌系統(tǒng)的應(yīng)用探討[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì),2011,32(3):12-14.

[4]郁朝陽(yáng).汽化過(guò)氧化氫滅菌技術(shù)及其在動(dòng)物設(shè)施消毒中的應(yīng)用.醫(yī)藥工程設(shè)計(jì),2012,33(2):49-53.

[5]孫秀光.制藥設(shè)備在位清洗(CIP)實(shí)用性的探討[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì),2012,33(3):32-36.