左華江，溫婉華，吳丁財，符若文

（1 廣西工學(xué)院生物與化學(xué)工程系，廣西 柳州 545006；2 中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院聚合物復(fù)合材料及功能材料教育部重點實驗室，廣東 廣州 510275）

致病性微生物嚴(yán)重威脅著人類的生命財產(chǎn)安全。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有1700 萬人死于細(xì)菌感 染[1]。近年來，O-157：H7 致病性大腸桿菌、SARS病毒以及H5N1 病毒的流行，也都曾引起世界性的恐慌。人們在應(yīng)對這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)中發(fā)現(xiàn)，研制抗菌制品能有效抵御致病性微生物的侵襲，保障人類健康。與傳統(tǒng)的物理、化學(xué)滅菌法相比，抗菌制品具有衛(wèi)生自潔作用，能直接殺死表面的病原性微生物，有效避免交叉感染、抵御傳染性疾病；抗菌效果更為長效、廣譜、經(jīng)濟(jì)、方便；一般不會影響制品以外的空間及微生物環(huán)境，安全性能較好?？咕牧犀F(xiàn)已成為材料科學(xué)中最具活力的領(lǐng)域之一[2-3]。

1 高分子抗菌劑的作用特點

抗菌材料的核心是抗菌劑的研發(fā)。經(jīng)過多年的研究應(yīng)用，抗菌劑業(yè)已形成無機(jī)抗菌劑、有機(jī)抗菌劑、天然抗菌劑和合成高分子抗菌劑4 大體系。它們的作用方式頗為不同，其中，無機(jī)（光催化型的除外）和有機(jī)抗菌劑屬于釋放型抗菌劑，它們被負(fù)載在合適的載體中，并被不斷釋放到周圍環(huán)境、進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)以發(fā)揮抗菌作用。這會導(dǎo)致活性組分的含量不斷下降，抗菌性能也將隨之不斷降低，直至消失，因此需嚴(yán)格控制釋放速率，在滿足抗菌需求的同時盡量延長有效期；同時難以避免殘余毒性的問題，可能威及人類健康和環(huán)境安全[4-8]。由于這些問題的存在，人們不得不尋找更為安全有效的替代品。

開發(fā)合成高分子抗菌劑，是人們試圖結(jié)合天然高分子抗菌劑和有機(jī)抗菌劑優(yōu)點的嘗試。人們在深入研究后發(fā)現(xiàn)，合成高分子抗菌劑能通過與細(xì)菌的直接接觸而殺死細(xì)菌，并不需要釋放活性物質(zhì)。因此，制品的抗菌性能持久而穩(wěn)定，殘余毒性大大降低，安全性提高。另一個突出的優(yōu)點是，它們的活性官能團(tuán)密度遠(yuǎn)高于有機(jī)小分子，這可能使其抗菌性能更為優(yōu)異。正因如此，高分子抗菌劑的研究在近年來獲得極大關(guān)注，發(fā)展十分迅速[4，8-10]。但需指出的是，由于高分子的尺寸遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于有機(jī)小分子，穿越細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的阻力也將大幅增加，這可能使其難與細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部的作用靶位接觸。這是部分高分子抗菌劑的活性不如有機(jī)小分子的原因[11]。因此，有必要分析歸納不同高分子抗菌劑的特點，從而為后續(xù)研究提供參考。

2 高分子抗菌劑的主要類型及其特點

合成高分子抗菌劑的開發(fā)至今僅三十余年，研究歷史較短。但由于優(yōu)點突出，它們在近年來獲得極大關(guān)注，發(fā)展十分迅速。目前，已有數(shù)量眾多的高分子抗菌劑被應(yīng)用于人類生活的各個方面。根據(jù)活性官能團(tuán)的不同，它們主要可分為聚季銨鹽、聚鹵胺、聚胍、聚季鹽、殼聚糖及其衍生物等多種類別。另外，還有許多高分子抗菌劑是由現(xiàn)有小分子抗菌劑，如萬古霉素[12]、丁香酚[13]、諾氟星沙[14]等，經(jīng)結(jié)構(gòu)改性成可聚合的單體，再經(jīng)聚合反應(yīng)而得。它們的抗菌性能各有特點。

2.1 季銨鹽類聚合物

在高分子抗菌劑中，季銨鹽聚合物的應(yīng)用研究極為廣泛[15]。它們的特點是結(jié)構(gòu)中心為正一價的季銨氮離子（N+），周圍有4 個取代基（R1～R4）及抗衡陰離子（如Cl-、Br-、I-等）（圖1）[16]。

季銨鹽聚合物的制備一般選擇“先聚合后季銨化”的路線，如Roy 等先合成甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯（DMAEMA）的均聚物PDMAEMA，再采用溴代烷使其季銨化，得到季銨化聚合物[16]。但也有研究采用“先季銨化后聚合”的路線，如鹿桂乾等[17]先采用鹵代烷使DMAEMA 季銨化，得到季銨鹽單體，再通過自由基聚合制備季銨鹽聚合物。相對而言，后者的季銨化程度更高。

圖1 季銨鹽化合物的一般結(jié)構(gòu)[16]

季銨鹽類聚合物具有抗菌活性高、性能穩(wěn)定持久、殘余毒性及對人體組織的刺激性低等優(yōu)點，因而備受關(guān)注[16，18]。以Calabretta 等[19]開發(fā)的聚酰胺- 胺的衍生物為例，它對細(xì)菌的半致死量約為LL-37（抗菌肽，屬高效抗菌劑）的1/2，毒性卻僅約為LL-37 的1/10。Sun 等[20]合成的季銨鹽聚合物對S.aureus 和 C.albicans 的MBC 值分別低至20 μg/mL 和50 μg/mL，可與LL-37 等多種市售抗菌劑媲美。

人們普遍認(rèn)可季銨鹽聚合物的抗菌性能依賴于N+的正電性，但對N+的具體作用模式尚未有定論。有研究認(rèn)為，它們是通過N+與細(xì)菌細(xì)胞膜（呈電負(fù)性）間的靜電引力吸附到細(xì)菌表面，隨后借助于取代烷基的疏水作用，穿透并刺穿細(xì)菌細(xì)胞膜，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外泄，殺死細(xì)菌[17，21-22]。這也是目前最為廣泛接受的理論。但也有研究認(rèn)為，季銨鹽聚合物是依靠N+與細(xì)胞膜中的Ca2+、Mg2+離子交換，破壞細(xì)菌的電荷平衡和結(jié)構(gòu)的完整性，從而發(fā)揮抗菌活性[8，23]。

人們對季銨鹽聚合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)季銨鹽聚合物在一定的相對分子質(zhì)量范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的抗菌活性。相對分子質(zhì)量偏小時，活性官能團(tuán)密度低，不足以表現(xiàn)出良好的抗菌活性；相對分子質(zhì)量偏大時，分子尺寸大，穿透細(xì)菌細(xì)胞膜的阻力也大，不利于發(fā)揮抗菌活性[21，24]。同時，取代烷基鏈的長度也會明顯影響抗菌性能。一般認(rèn)為，N+的4 條取代烷基鏈中至少其中一條的碳原子數(shù)要達(dá)到8～18，以增強(qiáng)與細(xì)菌親脂性磷脂雙分子層的相容性，從而更好地破壞細(xì)胞膜、殺死細(xì)菌[16]。另外，抗衡陰離子和活性官能團(tuán)與主鏈的間隔長度等也會影響抗菌性能[22，25-26]。

磷和氮同屬第V 族元素，抗菌行為也有很多相似之處。有研究認(rèn)為，季鹽類聚合物的抗菌活性來源于P+的正電荷性質(zhì)。P+與季銨氮N+相同，均采用sp3雜環(huán)軌道與4 個烷基碳連接，形成穩(wěn)定的四面體結(jié)構(gòu)。不同的是，磷屬第三周期元素，離子半徑大于第二周期元素氮，所以，季鹽的極化作用和正電性更強(qiáng)，抗菌活性也更高[27-29]。例如，Kenawy等[30]合成了結(jié)構(gòu)類似的季鹽聚合物(a)、小分子季鹽(b)及季銨鹽聚合物(c)，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。發(fā)現(xiàn)季鹽聚合物(a)的抗菌活性竟比季銨鹽聚合物(c)高兩個數(shù)量級；同時，季鹽聚合物(a)由于活性官能團(tuán)密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小分子化合物(b)，抗菌活性也明顯更高。不過，盡管季鹽聚合物在抗菌活性上具有很大優(yōu)勢，但其成本過高，難以規(guī)?；瘧?yīng)用。

2.3 鹵胺類聚合物

高分子抗菌劑中，鹵胺類聚合物相對較新[31-32]，結(jié)構(gòu)特點是重復(fù)單元中含有一個或多個鹵胺鍵[31]。理論上而言，酰胺N 上的氫都可被鹵素取代、形成鹵胺鍵。Badrossamay 等[33]就在聚乙烯（PE）的表面接枝丙烯酰胺，經(jīng)鹵化后材料獲得抗菌活性。但相對而言，研究更多的是雜環(huán)狀乙內(nèi)酰胺。

圖2 季鏻鹽聚合物、季鹽小分子和季銨鹽聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)[30]

圖3 ADMH 單體的合成[37]

圖3 是常見的制備雜環(huán)狀乙內(nèi)酰胺單體的路 線，Jang 等[34]就據(jù)此合成了ADMH 單體[圖3(b)]。他們在二氧化硅微球表面引發(fā)了ADMH 與甲基丙烯酸甲酯（MMA）共聚，并隨后對其進(jìn)行鹵化處理。最終所得微球?qū)Ω锾m陽性菌（G+菌）和革蘭陰性菌（G-菌）均有良好的抗菌性能，特別是G+菌。

鹵胺類聚合物的抗菌活性較高，它們既能釋放強(qiáng)氧化性的鹵素陽離子到微生物體內(nèi)，破壞細(xì)胞酶的活性和代謝過程[35]，也能通過與細(xì)菌的直接接觸而發(fā)揮抗菌活性[36]。有研究認(rèn)為，微生物不可能對鹵胺聚合物形成耐藥性，且它們的抗菌活性可再生。當(dāng)抗菌性能不能滿足需求時，簡單的鹵化處理就能使鹵素存量提高，抗菌性能恢復(fù)[37]。但要注意，鹵化步驟對抗菌活性影響很大。

研究也發(fā)現(xiàn)，一般而言，聚合物的親水性越好，Tg越低，酰胺化合物越易形成穩(wěn)定的鹵胺結(jié)構(gòu)，且在水中浸泡2月后FT-IR 譜圖無明顯變化[37]；同時，親水性越好，越容易釋放鹵素和與細(xì)菌接觸，抗菌活性也更高，但它們的抗菌時效將會相對縮短[37]。

需要注意的是，鹵胺聚合物在抗菌過程中會釋放鹵素。現(xiàn)有研究已證明，鹵素能與水中有機(jī)物反應(yīng)生成致癌致突變的副產(chǎn)物，從而影響到人體健康和環(huán)境安全。因此，需要全面評估鹵胺聚合物的安全性能，并注意應(yīng)用領(lǐng)域的選擇。

2.4 胍類聚合物

胍類高分子抗菌劑包括聚胍鹽（PGs）和聚雙胍鹽（PBGs）[38]。一般是通過縮聚法制得，對相對分子質(zhì)量和形狀的控制較差。例如，Wei 等[39]通過 己二胺與鹽酸胍的縮聚合成鹽酸聚六亞甲基胍（PHMG），具有3 種線性和4 種環(huán)狀或支化結(jié)構(gòu)。但Bromberg 等[40]開發(fā)的新路線見圖4，即通過乙烯基甲酰胺的聚合、NaOH 催化水解及胍化反應(yīng)，能制備結(jié)構(gòu)較為規(guī)整的、新型線性聚胍鹽PVG，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4。所得PVG 能有效殺死多種G+菌及G-菌，活性比PVAm（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3）高10～40 倍，與商用聚胍類抗菌劑Akacid plus 相當(dāng)。這可能有利于胍類抗菌劑的大規(guī)模應(yīng)用。

圖4 PVG 的合成[40]

胍類高分子屬于強(qiáng)陽離子化合物，它們能迅速吸附到帶負(fù)電的細(xì)菌細(xì)胞膜上，并與細(xì)胞膜內(nèi)的Ca2+和Mg2+等發(fā)生離子交換，破壞細(xì)胞膜的電荷平衡；也能破壞磷脂的生物活性和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，最終殺死細(xì)菌[39]。它們的抗菌性能決定于重復(fù)單元的結(jié)構(gòu)、相對分子質(zhì)量、聚合物的結(jié)構(gòu)等因素。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PHMG 的相對分子質(zhì)量為640～956 Da 時，抗菌性能良好；環(huán)狀或支化聚合物的電荷密度比線性聚合物高，抗菌性能更好[39]； 二元胺的鏈長度增加，會增大胍基間的距離，導(dǎo)致抗菌性能下降；碳酸胍會與二元胺反應(yīng)生成脲，不適合制備胍類抗菌聚合物，但鹽酸胍適合[9]。

2.5 殼聚糖類聚合物

殼聚糖是天然高分子抗菌劑的代表，具有安全無毒、抗菌活性高的優(yōu)點。但它的溶解性差、不溶于水和絕大部分的有機(jī)溶劑、黏度大、抗菌活性易受pH 值影響、不適宜用于酸堿性較強(qiáng)的環(huán)境中，導(dǎo)致應(yīng)用大大受限[41]。

為了克服上述缺點，人們設(shè)計合成了大量殼聚糖衍生物。其中，研究最多的水溶性殼聚糖衍生物可通過以下3 種途徑獲得：①控制甲殼素的脫乙?；驓ぞ厶堑囊阴；磻?yīng)條件[41]；②利用殼聚糖上的氨基或羥基引入親水基團(tuán)、改善水溶性，例如，殼聚糖經(jīng)羧甲基化、?；?、羥乙基化[42]或磺化[43]反應(yīng)，都能得到水溶性殼聚糖（圖5）；③降解大相對分子質(zhì)量的殼聚糖[41]。有些基團(tuán)不僅能改善殼聚糖的水溶性，還能與它協(xié)同抗菌，例如，殼聚糖的季銨化衍生物[44-45]。

人們對殼聚糖及其衍生物的抗菌機(jī)理進(jìn)行了大量研究，并提出了多種理論：①通過靜電引力吸附在細(xì)菌細(xì)胞膜上，形成一層多孔膜，破壞細(xì)胞膜的滲透性，使其無法正常吸收營養(yǎng)物質(zhì)和泵出有害物質(zhì)[46]以及破壞細(xì)胞膜的完整性，引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外滲[47]；②相對分子質(zhì)量小于5000 Da 的殼聚糖能擴(kuò)散到微生物體內(nèi)，與DNA 及其它電負(fù)性的物質(zhì)作用會抑制mRNA 的合成，破壞其正常的生理活 動[48]；③殼聚糖的氮含量高，螯合能力強(qiáng)，能選擇性地與一些痕量金屬結(jié)合，抑制細(xì)菌毒素的產(chǎn)生和細(xì)菌的繁殖[41，45]。實際的抗菌過程可能是其中一種或多種機(jī)理的組合，而它們的抗菌活性與脫乙酰化程度、相對分子質(zhì)量、pH 值、金屬離子、離子強(qiáng)度等多個因素有關(guān)[49]。

2.6 萬古霉素類聚合物

人們試圖以現(xiàn)有的小分子抗菌劑為模板，合成更多安全有效的高分子抗菌劑。但聚合物的分子尺寸大，難以進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)與酶、DNA、RNA 等作用靶位結(jié)合，因而很難保持原有活性[14]。但萬古霉素（結(jié)構(gòu)式見圖6）是個例外，它的改性研究獲得了成功。

例如，Arimoto 等[50]通過V3 位置（標(biāo)于圖6中）氨基的反應(yīng)，引入冰片烯單元，隨后使冰片烯開環(huán)易位聚合，從而獲得了抗菌活性明顯增強(qiáng)的萬古霉素聚合物，它甚至能有效殺滅耐萬古霉素菌（VRE）。這可能是因為聚合提高了萬古霉素的活性官能團(tuán)密度，與VRE 細(xì)胞壁結(jié)合的能力增強(qiáng)。而Lawson 等[51]通過V3 和X1 處氨基的反應(yīng)，引入可聚合的丙烯酸官能團(tuán)，得到4 種萬古霉素衍生物，隨后通過輻照法，使其接枝聚合在基材表面，如圖7 所示。雖然均聚物活性不及萬古霉素，但仍能使表面細(xì)菌濃度降低7～8 個數(shù)量級，效果良好。而均聚物的抗菌性能與其結(jié)構(gòu)有關(guān)，如在X1 處進(jìn)行結(jié)構(gòu)改性時產(chǎn)物的抗菌性能更好；PEG 的相對分子質(zhì)量由3400 Da 增加到5000 Da，抗菌性能下降。

圖5 水溶性殼聚糖的代表[42-43]

圖6 萬古霉素的結(jié)構(gòu)式

圖7 4 種可聚合的萬古霉素衍生物的結(jié)構(gòu)

萬古霉素聚合物的成功開發(fā)對研究者是個很大的鼓舞，類似嘗試卻常以抗菌性能顯著下降而告終。例如，把丁香酚轉(zhuǎn)化為聚合物后，擴(kuò)散殺菌能力顯著下降[13]；而諾氟星沙聚合物需在較高濃度下才能有效殺死細(xì)菌[14]。改性效果的差異可能與作用機(jī)理有關(guān)。有研究指出，萬古霉素的分子結(jié)構(gòu)類似杯形，它能夠以5 個氫鍵（由5 個羥基及氨基形成）、專一地與細(xì)胞壁前質(zhì)末端的D-Ala-D-Ala 結(jié)合，使細(xì)胞壁前質(zhì)不能加到正在成長的勝醣上，后續(xù)的轉(zhuǎn)糖酶與肽基轉(zhuǎn)移酶也無法繼續(xù)作用，導(dǎo)致新生細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)松散，不能承受菌體內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓，因此破裂死亡[50-52]。由此可知，萬古霉素的作用靶位在細(xì)菌表面。而諾氟星沙主要是通過抑制DNA 的 合成而抗菌，丁香酚也需與菌體內(nèi)的酶接觸而抗 菌[53]，它們的作用靶位都在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部。這可能意味著在篩選開發(fā)抗菌聚合物時，應(yīng)選擇能與細(xì)菌表面作用的有機(jī)抗菌劑。

3 結(jié) 語

由于抗菌方式不同，與無機(jī)或有機(jī)抗菌劑相比，高分子抗菌劑在安全性上具有突出優(yōu)勢，因此，有望在對安全性要求更高的抗菌領(lǐng)域獲得應(yīng)用。例如，在水處理中常用鹵素抗菌消毒，而鹵素已被指出易與有機(jī)物反應(yīng)、生成易致癌致畸的毒害物質(zhì)。若開發(fā)表面覆蓋不溶性高分子抗菌劑的過濾網(wǎng)或過濾膜，能夠有效吸附并殺死細(xì)菌，并避免活性物質(zhì)釋放而導(dǎo)致的殘余毒性問題[9，54-55]。特別是季銨鹽及其它一些高分子抗菌劑，它們在抗菌過程中不會發(fā)生結(jié)構(gòu)上的改變，使用一段時間后洗滌除去表面吸附的細(xì)菌殘骸，就能使抗菌性能恢復(fù)，因此可以循環(huán)利用，在成本上具有良好優(yōu)勢[55]。同時，高分子抗菌劑也可在植入性醫(yī)療材料中得到應(yīng)用。植入性醫(yī)療材料如導(dǎo)尿管[56-57]、牙科填充樹脂[58]、鈦合金等骨科材料[59]等，在現(xiàn)代醫(yī)療中應(yīng)用越來越廣泛，但它們易受細(xì)菌侵襲，一旦感染很難有效治療。若在這些材料表面接入適量的高分子抗菌劑，可以持久有效地抗菌，降低細(xì)菌感染的概率，且產(chǎn)生耐藥性的可能性也遠(yuǎn)低于抗生素。目前，高分子抗菌劑的研發(fā)雖已取得一定進(jìn)展，但距廣泛應(yīng)用仍有較大差距，因此研究空間巨大。隨著研究的深入，高分子抗菌劑必將為保障人類的生命財產(chǎn)安全做出更多貢獻(xiàn)。

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