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        美羅培南后雜生成機理研究

        2013-07-30 09:36:04郝金恒王金龍
        河南科技 2013年7期
        關(guān)鍵詞:美羅培南烯類青霉

        郝金恒 王金龍

        (河北世星化工有限公司,河北 邯鄲 057750)

        美羅培南是由Dainippon Sumitomo Pharma研發(fā),于1995年首次在意大利上市,它是第一個能單獨用藥的碳青霉烯類抗生素,同時也是首個1β-甲基碳青霉烯類抗生素。該類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽-Ⅰ酶(DHP-Ⅰ)穩(wěn)定,無需與脫氫肽酶抑制劑聯(lián)用,是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一,在臨床上得到了越來越廣泛的運用[1]。美羅培南后雜(聚合物)市場客戶一般都要求在0.20%(色譜純度)以下,經(jīng)查關(guān)于美羅培南合成方面的文獻很多,但關(guān)于美羅培南的雜質(zhì)分析,歐洲藥典只對美羅培南的開環(huán)物、聚合物有定性論述,也有一些報道,沒有對相關(guān)雜質(zhì)的生成機理等進行詳細的報道。

        美羅培南重結(jié)晶生產(chǎn)過程中經(jīng)常會出現(xiàn)后雜偏高甚至超標的批次,嚴重影響美羅培南產(chǎn)品的放行,因此本文重點研究了美羅培南后雜產(chǎn)生的影響因素。本文分別從原料、設(shè)備儀表、人員操作、生產(chǎn)環(huán)境等方面進行了排查,重點對重結(jié)晶工藝進行了調(diào)整,最終確定了美羅培南后雜的生成機理,為穩(wěn)定生產(chǎn)合格的美羅培南產(chǎn)品提供了重要的保證。

        1 實驗部分

        1.1 人、機、料、環(huán)方面的排查

        (1)從操作人員變更、操作方法差異尤其是溶解、結(jié)晶時間差異進行排查,并無明顯異常之處。

        (2)從設(shè)備穩(wěn)定性、儀器儀表校驗等方面進行排查,未發(fā)現(xiàn)異常。

        (3)從所用粗品、純化水、丙酮等的指標分析,未發(fā)現(xiàn)異常。

        (4)由于無菌室常年溫濕度控制比較穩(wěn)定,所以環(huán)境濕度、環(huán)境溫度不是影響后雜的主要因素。

        從以上各個環(huán)節(jié)進行排查表明,上述因素均不是影響美羅培南后雜偏高的主要因素。

        1.2 重結(jié)晶方面的適當調(diào)整

        1.2.1 我們把美羅培南結(jié)晶過程進行了適當?shù)恼{(diào)整,來尋找美羅培南后雜生成的機理,附表1。

        表1 美羅培南結(jié)晶過程調(diào)整

        批號 前雜 后雜 其他單雜其它總雜 備注ML0409 0.08 0.23 0.04 0.11 ML0410 0.10 0.22 0.05 0.12 調(diào)晶溶媒增加10%ML0411 0.09 0.15 0.05 0.13 降低 5度結(jié)晶ML0412 0.09 0.12 0.05 0.14 降低10度度調(diào)晶

        結(jié)論1:(1)結(jié)晶過程加入部分乙酸乙酯對降低后雜很有幫助,美羅培南后雜是美羅培南的聚合物,通過分子式和液相出峰時間都可以看出后雜為弱極性物質(zhì),而乙酸乙酯的極性比丙酮小,根據(jù)相似相容原理乙酸乙酯的加入有利于增大體系對后雜的溶解,所以加入乙酯后雜偏低。(2)增大溶媒加量會使后雜偏高。(3)而降低結(jié)晶溫度對降低后雜很有幫助,說明后雜的生成是雙分子親核加成消除過程,降低溫度就會大大降低親核進程的速率。

        1.2.2 美羅培南溶解、脫色過程調(diào)整,具體數(shù)據(jù)見附表2。

        表2 美羅培南溶解脫色過程調(diào)整

        結(jié)論2:(1)正常溶解過程為酸性(pH約5.5),下調(diào)溶解pH后雜明顯升高,將溶解pH調(diào)至中性或者弱堿性對降低后雜有幫助,但重結(jié)晶收率會損失5%,成本不合適。(2)溶解加入少量亞硫酸氫鈉后雜會升高。(3)脫色加入酸性氧化鋁、堿性氧化鋁都會使后雜升高。

        1.2.3 通過上述兩組結(jié)論,我們可以推理出后雜的產(chǎn)生機理。

        第一步:氫離子活化酰胺鍵,將酰胺鍵。

        第二步:美羅培南胺基進攻活化的酰胺鍵生成后雜。

        3 結(jié)論

        通過實驗研究和數(shù)據(jù)統(tǒng)計,我們得出了美羅培南后雜的產(chǎn)生機理,為優(yōu)化美羅培南重結(jié)晶工藝和穩(wěn)定生產(chǎn)質(zhì)量合格的產(chǎn)品提供了依據(jù)。

        [1]王楠,胡昌勤,劉茜.表征碳青霉烯類藥物穩(wěn)定性的指針性雜質(zhì)的確定及其應用[J].藥物分析雜質(zhì),2011,31(1):90-94

        [2]呂露陽.美羅培南有關(guān)物質(zhì)的LC-MS分析[J].光譜實驗室,2012,29(4):2051 -2054

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