藍(lán)如束 藍(lán)蘭 黃曙海 劉飛鷹 區(qū)進(jìn) 張影坤 趙錦明

·論 著 ·

廣西壯族自治區(qū)涂陽肺結(jié)核患者的耐藥性分析

藍(lán)如束 藍(lán)蘭 黃曙海 劉飛鷹 區(qū)進(jìn) 張影坤 趙錦明

目的 通過對廣西壯族自治區(qū)（簡稱“廣西”）涂陽肺結(jié)核患者耐藥性的監(jiān)測，了解該地區(qū)肺結(jié)核患者耐藥譜構(gòu)成，闡明其對不同藥物的耐藥分布和規(guī)律。方法 對廣西30家結(jié)核病防治機構(gòu)門診收集的1765例涂陽肺結(jié)核患者的痰標(biāo)本進(jìn)行痰培養(yǎng)，對鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的1545株菌株進(jìn)行藥敏試驗，根據(jù)藥敏結(jié)果分析患者耐藥譜組成特點及其意義。結(jié)果 初治涂陽患者組對一線藥物任一耐藥率高低順位依次為異煙肼7.93% （94/1186）、鏈霉素6.24%（74/1186）、利福平3.20%（38/1186）和乙胺丁醇1.85%（22/1186）；復(fù)治患者組對一線藥物任一耐藥率依次為異煙肼25.91%（93/359）、利福平25.07%（90/359）、乙胺丁醇13.65%（49/359）和鏈霉素11.98%（43/359），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=43.174，P＜0.01）。共發(fā)現(xiàn)25種耐藥譜組合，耐多藥患者耐一線藥組合中，初治組以HRS（8例）、HRE（5例）和HR（5例）組合為主；復(fù)治組以HRE（17例）和HR（15例）組合為主。除耐一線藥物外，初、復(fù)治患者都有耐二線藥物的患者，其中初治患者耐卡那霉素1例、耐氧氟沙星12例；復(fù)治患者耐卡那霉素6例、耐氧氟沙星31例。結(jié)論 廣西初治、復(fù)治患者任一耐一線藥率高低排序不同；廣西結(jié)核病患者耐藥譜組合形式多樣，初治患者以HRS、HRE和HR組合為主，復(fù)治患者以HRE和HR組合為主。

結(jié)核，肺； 抗藥性，細(xì)菌； 廣西［壯族自治區(qū)］

耐藥肺結(jié)核尤其是耐多藥肺結(jié)核是對全球結(jié)核病控制的一大威脅。筆者利用全球基金結(jié)核病耐藥性監(jiān)測項目，對廣西壯族自治區(qū)（簡稱“廣西”）2010—2011年間涂陽肺結(jié)核患者耐藥情況開展了為期1年的監(jiān)測。本研究主要目的是通過分析此次監(jiān)測肺結(jié)核患者的耐藥譜構(gòu)成情況，闡明廣西結(jié)核病患者耐藥種類、耐藥組合的分布規(guī)律；通過分析復(fù)治耐藥患者既往化療史，探索耐藥譜與化療史之間的內(nèi)在聯(lián)系，為科學(xué)合理制定廣西耐藥結(jié)核病防控策略提供依據(jù)。

材料和方法

一、涂陽肺結(jié)核患者痰標(biāo)本收集

按《第五輪中國全球基金結(jié)核病項目（二期）省級結(jié)核病耐藥性監(jiān)測實施細(xì)則》要求設(shè)置耐藥監(jiān)測點。按照世界衛(wèi)生組織每省設(shè)30個監(jiān)測點的建議，采用分層整群抽樣方法，在廣西14個地級市按人口比例確定各市監(jiān)測點個數(shù)及具體監(jiān)測點（市轄區(qū)、縣結(jié)防機構(gòu)）共30個。從2010年8月至2011年7月，收集同意參加調(diào)查的涂陽肺結(jié)核患者痰標(biāo)本，患者需簽署知情同意書方可納入。共收集到1765例患者，每例患者選取2份痰涂片結(jié)果陽性級別高或涂片結(jié)果陰性、痰質(zhì)量好的標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，共收集3530份痰標(biāo)本。

二、實驗室檢查［1］

1.痰涂片鏡檢和痰培養(yǎng)：痰涂片采用萋-尼染色法鏡檢，對痰涂片抗酸桿菌陽性的1765例患者痰標(biāo)本采用改良羅氏（L-J）培養(yǎng)基培養(yǎng)。痰培養(yǎng)陰性或菌株鑒定傳代失敗165例，污染24例，進(jìn)入菌株鑒定和藥敏試驗的共有1576例。

2.菌種鑒定：菌種鑒定采用對硝基苯甲酸（PNB）法，以鑒別結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和非結(jié)核分枝桿菌。經(jīng)鑒定，屬結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群菌株1545株［男1197株（77.48%），女348株（22.52%）］，其中來源于初治患者1186株［男898株（75.72%），女288株（24.28%）］，復(fù)治患者359株［男299株（83.29%），女60株（16.71%）］。

3.藥敏試驗：對鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的菌株進(jìn)行抗結(jié)核藥物藥敏試驗。藥敏試驗采用比例法，試驗藥物有一線口服藥物異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、注射藥物鏈霉素（S），二線口服藥物氧氟沙星（Ofx）、注射藥物卡那霉素（Km）等6種。以上6種藥物在培養(yǎng)基中的終濃度分別為：0.2μg/ml、40.0μg/ml、2.0μg/ml、4.0μg/ml、2.0μg/ml、30.0μg/ml。

三、質(zhì)量控制

痰標(biāo)本涂片檢查和培養(yǎng)由各監(jiān)測點負(fù)責(zé)，監(jiān)測前對承擔(dān)檢驗人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，實驗室通過省級驗收。監(jiān)測點使用的羅氏培養(yǎng)基由省級參比實驗室統(tǒng)一采購下發(fā)，每批購進(jìn)的培養(yǎng)基均抽樣經(jīng)過H37Rv標(biāo)準(zhǔn)菌株（來自中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心國家結(jié)核病參比實驗室）培養(yǎng)質(zhì)檢。菌株鑒定和藥敏試驗由省級結(jié)核病參比實驗室承擔(dān)，省級參比實驗室連續(xù)多年通過國家結(jié)核病參比實驗室組織的藥敏試驗熟練度測試。

四、名詞定義

初治患者：從未因結(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療的患者，或不規(guī)則化療未滿1個月的涂陽患者。

復(fù)治患者：因結(jié)核病不合理或不規(guī)律使用抗結(jié)核藥物治療≥1個月的患者、初治失敗和復(fù)發(fā)涂陽患者。

耐藥：對藥敏試驗中任一抗結(jié)核藥物耐藥。

耐多藥（MDR）：至少同時對H和R耐藥。

多耐藥（PDR）：對不同時包括H和R耐藥在內(nèi)的2種及以上抗結(jié)核藥物耐藥。

廣泛耐藥（XDR）：在耐多藥的基礎(chǔ)上，對任意一種氟喹諾酮類藥物及3種注射劑（卷曲霉素、Km和丁胺卡那霉素）中任意一種耐藥。

耐藥譜：耐藥菌株對所檢測的6種藥物中的不同藥物出現(xiàn)耐藥的各種組合形式。

五、數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析

采用EpiData軟件錄入數(shù)據(jù)，用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。耐藥率差異組間比較采用卡方檢驗；兩組患者6種藥物耐藥例數(shù)構(gòu)成比的比較，采用“兩樣本構(gòu)成比比較”統(tǒng)計方法，分析初治、復(fù)治患者對6種藥物任一耐藥率高低排序差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、藥敏試驗結(jié)果

具體見表1。1545株結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群菌株中，對全部6種藥物敏感者有1279株（82.78%）。對任一種藥物耐藥者有266例（17.22%），其中來自初治患者142例（11.97%），復(fù)治患者124例（34.54%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=98.473，P= 0.000）。耐多藥患者97例（6.28%），其中初治患者29例（2.45%）、復(fù)治患者68例（18.94%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=127.45，P=0.000）。多耐藥患者42例（2.72%），其中初治患者29例（2.45%）、復(fù)治患者13例（3.62%）。廣泛耐藥患者3例（0.19%），均為復(fù)治患者。

二、任一耐藥率順位

初治患者組對所有6種受試藥物都有耐藥情況，其中耐H率最高（7.93%），耐藥率順位依次為H、S、R、E、Ofx、Km；復(fù)治患者組對所有6種受試藥物都有耐藥患者，其中耐H率最高（25.91%），耐藥率順位依次是H、R、E、S、Ofx、Km，兩組對6種藥物的任一耐藥患者例數(shù)構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)顯著意義（χ2=43.174，P=0.000）（表2）。

三、耐藥譜構(gòu)成

6種藥物的藥敏試驗結(jié)果出現(xiàn)25種耐藥譜組合，其中單耐藥4類，耐多藥11類，多耐藥10類（表3）。

1.單耐藥：初治患者組對各種藥物單一耐藥率從高到低依次為H、S、R、Ofx，復(fù)治患者組依次為H、R、S、Ofx。復(fù)治患者組總單耐藥率高于初治患者組（χ2=8.753，P=0.003）。兩組患者都沒有單耐E或Km的患者。

表1 初治、復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的總耐藥率、耐多藥率和多耐藥率

表2 不同耐藥種類在初治、復(fù)治患者中的耐藥率

表3 耐藥藥物組合類型在初治、復(fù)治涂陽患者不同性別中的分布

續(xù)表3

2.耐多藥：初治組耐多藥耐藥譜組合有8種類型，其中耐一線藥組合4類，耐藥率從高到低依次為HRS、HR和HRE（并列）、HRSE；同時耐一、二線藥組合4類，依次為HRSEOfx、HREOfx、HROfx 和HREKm（并列）。復(fù)治組耐藥譜組合有11種類型，其中耐一線藥組合4類，耐藥率順序與初治組不同，依次為HRE、HR、HRS、HRSE，同時耐一、二線藥組合7類，依次為HRSEOfx、HREOfx、HROfx、HRSEOfx Km（廣泛耐藥，與HROfx并列）、HRSOfx、HREKm和HRSEKm（并列）。女性復(fù)治患者耐藥組合以HRE為最多，其次是HRSEOfx組合，沒有HR組合；但男性復(fù)治患者以HR組合最多，其次是HRE組合。

3.多耐藥：初治組多耐藥耐藥譜組合有6類，其中一線藥組合5類，依次為HS、HE、HSE、RE和RSE（并列），一、二線藥組合1類：REOfx。復(fù)治組耐藥譜組合8類，其中耐一線藥4類，依次為HS、RS和RSE（并列）、RE，耐一、二線藥組合4類，依次為RSEOfx、HOfx和REOfx和REOfx Km（并列）。

四、耐藥患者抗結(jié)核化療用藥史

通過問卷調(diào)查，收集患者以往抗結(jié)核化療用藥信息，其中1.66%的初治、72.76%的復(fù)治耐藥患者能記住既往曾使用過的抗結(jié)核藥物，以R、H和E為主。對S、氟喹諾酮類耐藥的初治患者中沒有明確的使用同一藥物抗結(jié)核化療史；復(fù)治耐藥患者既往使用以上藥物抗結(jié)核治療的比例也較低，43例S耐藥復(fù)治患者中只有14例（32.56%）既往有S抗結(jié)核治療史，而31例耐Ofx復(fù)治患者中只有2例（6.45%）既往有Ofx抗結(jié)核治療史。對Km耐藥的7例患者（1例初治、6例復(fù)治）既往都沒有使用過該藥進(jìn)行抗結(jié)核治療（表4）。

討 論

耐藥尤其是耐多藥是全球結(jié)核病控制的一大障礙，在我國的一些地區(qū)及前蘇聯(lián)等國家情況尤為嚴(yán)重［2］。2007—2010年全球88個國家和地區(qū)監(jiān)測結(jié)果顯示，初治患者耐多藥率3.4%，復(fù)治患者19.8%；全球耐多藥結(jié)核中廣泛耐藥率為9.4%［3］。我國2007—2008年耐藥基線調(diào)查，涂陽肺結(jié)核患者總耐藥率37.79%，其中初治患者35.16%，復(fù)治患者55.17%；耐多藥率8.32%，其中初治患者5.71%，復(fù)治患者25.64%，高于全球平均水平，涂陽患者廣泛耐藥率0.68%［4］。

表4 不同藥物種類在初治、復(fù)治耐藥患者中的抗結(jié)核藥物使用史

廣西近年肺結(jié)核報告發(fā)病率均居全國前列，這次耐藥監(jiān)測是第一次覆蓋全區(qū)的耐藥性監(jiān)測。結(jié)果總耐藥率17.22%，耐多藥率6.28%，廣泛耐藥率0.19%，多耐藥率2.72%，均低于全國平均水平［4］，也低于全球平均水平［3］。與國內(nèi)其他地區(qū)相比，耐多藥率高于山東（3.6%）［5］，低于黑龍江（12.1%）［6］和新疆（13.2%）［7］。

對耐藥譜的分析可幫助闡明耐藥產(chǎn)生的一些相關(guān)因素。廣西初治、復(fù)治組患者任一耐一線藥率高低排序不同，初治患者依次為H、S、R、E，S居第二位，這一排序與印度 Menon等［8］和埃塞俄比亞Abate等［9］的報道類似；而復(fù)治患者依次為H、R、E、S，S居第四位。這一順位與我國基線調(diào)查初治患者S耐藥率最高、H居次，復(fù)治患者H最高、S第二的順位［4］不一致，也與鄰省廣東省初治患者S耐藥居首、復(fù)治患者S居第二的排序不同［10］，但與福建省復(fù)治患者耐藥順位一致，S居第四位［11］。初治、復(fù)治耐多藥患者同時耐2種以上一線藥組合的耐藥率高低排序也不同，其中初治耐藥患者前三位是HRS、HR和HRE（并列），而復(fù)治患者前三位依次是HRE、HR、HRS。以上結(jié)果提示，部分復(fù)治患者在既往治療中沒有使用2HRZES/6HRE標(biāo)準(zhǔn)首選方案，而是采用3HRZE/6HRE替代方案，因此，S耐藥比例相對較低，但替代方案的治療效果不如標(biāo)準(zhǔn)方案，因此治療失敗率高。初治和復(fù)治患者都有耐二線藥的組合，其中含氟喹諾酮類藥的耐藥組合多達(dá)9種，此外，兩組耐多藥患者都有含Km的耐藥組合，說明初治和復(fù)治患者以往都曾使用過二線抗結(jié)核藥物，尤其是氟喹諾酮類藥物。本次監(jiān)測發(fā)現(xiàn)31例對氟喹諾酮類藥物耐藥的患者，占耐藥患者的11.65%（31/266）。山東曾報道70.8%的耐多藥患者抗氟喹諾酮類藥物，二線藥的使用引起廣泛耐藥患者增加［5］。盡管90%以上的復(fù)治耐藥患者以往都曾使用過H和R，但復(fù)治耐藥患者存在不聯(lián)合用藥、反復(fù)多次接受治療、治療過程中多次中斷、復(fù)發(fā)或初治失敗等多種導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生的危險因素。WHO報道，32%的中斷治療或復(fù)發(fā)返回治療的復(fù)治患者出現(xiàn)耐多藥，治療失敗的復(fù)治患者耐多藥率高達(dá)49%［12］。這次監(jiān)測發(fā)現(xiàn)了多達(dá)25種的耐藥組合，也提示了廣西抗結(jié)核治療存在用藥不規(guī)范、濫用二線藥、復(fù)治患者使用S治療少等現(xiàn)象。據(jù)報道，同時使用R和H的耐藥患者中，95%的耐R菌株同時耐H［13］，這次監(jiān)測發(fā)現(xiàn)15.79%的耐藥患者為多耐藥，提示這些患者在以往治療中可能沒有聯(lián)合使用R和H。72.76%的復(fù)治耐藥患者有明確的抗結(jié)核化療史，提示大部分復(fù)治患者耐藥的產(chǎn)生源于既往治療。從復(fù)治患者既往抗結(jié)核治療信息中還發(fā)現(xiàn)，雖然有些患者痰標(biāo)本里的結(jié)核分枝桿菌對S、氟喹諾酮類、Km耐藥，但患者既往卻沒有或很少有使用以上藥物抗結(jié)核治療史，出現(xiàn)這一現(xiàn)象可能與以下3個原因有關(guān)：其一，患者以往曾因其他疾病使用過以上藥物；其二，初始感染了耐藥菌而并非原發(fā)耐藥；其三，患者對以往用藥史記憶不準(zhǔn)。

耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥的發(fā)現(xiàn)和治療是當(dāng)前結(jié)核病控制面臨的障礙之一。WHO估計只有16%的耐多藥患者得到診斷和治療［14］，即使得到治療，成功率也只有60%［15］，因此，避免耐多藥發(fā)生是防控耐藥結(jié)核病的最好辦法。盡管目前廣西結(jié)核病耐藥的整體水平相對仍較低，但已出現(xiàn)了一些可能引起耐藥的危險因素。因此，耐藥結(jié)核病的防治策略應(yīng)以提高初治患者治療管理質(zhì)量為重點，堅持聯(lián)合、足量、全程、規(guī)范治療原則，提高初治患者治愈率；同時對初治患者的治療應(yīng)避免盲目使用二線藥。其次，對初治失敗和復(fù)治患者等高危人群開展常規(guī)耐藥監(jiān)測，是早發(fā)現(xiàn)耐藥患者的最佳策略［16］，對耐多藥患者應(yīng)堅持規(guī)范化治療［17］，提高耐藥患者治愈率，降低耐藥肺結(jié)核的傳播。鑒于目前廣西S耐藥率較低的情況，對沒有條件進(jìn)行藥敏試驗的復(fù)治患者可參考WHO的2HRZES/1HRZE/5HRE標(biāo)準(zhǔn)化療方案［12］，充分發(fā)揮S的作用，提高治愈率。

志謝 30個監(jiān)測點工作人員為收集、采集患者信息，以及實驗室痰涂片培養(yǎng)等做了大量工作，在此一并向他們表示感謝！

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（本文編輯：郭萌）

·簡 訊 ·

中國防癆協(xié)會王擷秀理事長當(dāng)選為亞太區(qū)國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會主席

2013年4月11日，在越南河內(nèi)舉行的第四屆亞太區(qū)國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會學(xué)術(shù)大會期間，由亞太區(qū)國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會提名委員會提名，全委會選舉，中國防癆協(xié)會理事長、《中國防癆雜志》和《結(jié)核病與肺部健康雜志》主編王擷秀教授以全票當(dāng)選該聯(lián)合會新一屆主席，任期4年（2013年5月至2017年5月）。王擷秀教授是迄今惟一擔(dān)此要職的中國專家。按照規(guī)則，王擷秀教授同時成為國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會總部領(lǐng)導(dǎo)成員。經(jīng)王擷秀主席推薦，選舉委員會一致同意，中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心主任王黎霞研究員擔(dān)任亞太區(qū)國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會秘書長。王擷秀主席將在4年任期中與王黎霞秘書長及其他亞太區(qū)成員一道在國際防癆協(xié)會總部的領(lǐng)導(dǎo)下，共同致力于亞太地區(qū)的結(jié)核病防治事業(yè)。王擷秀教授是國際知名結(jié)核病專家，2002—2006年先后擔(dān)任國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會結(jié)核病學(xué)會副主席、主席；2005—2008年任世界衛(wèi)生組織技術(shù)支持組成員，為該機構(gòu)18位結(jié)核病高級專家成員之一。

國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會擁有145個會員國，一萬余名專家會員，總部設(shè)于巴黎，分別在北美洲、歐洲、亞太地區(qū)設(shè)立區(qū)域聯(lián)合會。該聯(lián)合會致力于結(jié)核病、艾滋病、肺部疾病、非傳染性疾病及控?zé)熍c肺部健康等相關(guān)研究，并應(yīng)用最新研究成果幫助解決中低收入國家人口健康問題。中國防癆協(xié)會1933年成立后即成為該聯(lián)合會會員。

王擷秀主席和王黎霞秘書長的當(dāng)選將進(jìn)一步有力地提高我國結(jié)核界在國際上的地位和影響力，將對我國結(jié)核病防控理論、技術(shù)和經(jīng)驗向全球推廣起到積極作用。王擷秀主席和王黎霞秘書長當(dāng)選后立即積極開展多方位的國際活動，2013年7月4日，成功邀請了前任亞太區(qū)主席Camilo教授和現(xiàn)任國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會科學(xué)委員會主任Antic教授來北京，共同商討亞太區(qū)結(jié)核病防治等相關(guān)工作的具體問題，研究區(qū)域工作及發(fā)展目標(biāo)。

（中國防癆協(xié)會秘書處）

Anti-tuberculosis drug resistance analysis of patients with smear positive pulmonary tuberculosis in Guangxi

LAN Rushu，LAN Lan，HUANG Shu-hai，LIU Fei-ying，QU Jin，ZHANG Ying-lun，ZHAOJin-ming. Division for Tuberculosis Prevention and Control，Guangxi Center for Disease Control and Prevention，Nanning 530028，China

HUANG Shu-hai，Email：shuhaihuang@126.com

Objective To investigate the drug resistant spectrum of patients with smear positive pulmonary tuberculosis（PTB）in Guangxi，and to clarify the distribution and law of drug resistance.Methods A prospective survey was conducted to recruit smear-positive PTB patients in the clinics of 30 TB control institutes in Guangxi. Sputum samples from 1765 cases were cultured and 1545 isolates of Mycobacterium tuberculosis were identified.Anti-TB drug susceptibility tests were conducted for 1545 isolates of Mycobacterium tuberculosis by conventional proportion method for isoniazide（H），rifampicin（R），ethambutol（E），streptomycin（S），ofloxacin（Ofx）and kanamycin （Km）.Data for prior administration of anti-TB drugs were collected.Results The drug resistance rates of new cases to first line drugs was found in isoniazide 7.93%（94/1186），followed by streptomycin 6.24%（74/1186），rifampicin 3.20%（38/1186）and ethambutol 1.85%（22/1186），and those were 25.91%（93/359）for isoniazide，followed by rifampicin 25.07%（90/359），ethambutol 13.65%（49/359）and streptomycin 11.98%（43/359）in previously treated cases.The difference of proportion of any first line drug resistance between new cases and previously treated cases was statistically significant（χ2=43.174，P＜0.01）.There were 25 types of combinations of drug resistance among drug resistant cases.In the combinations to first line drugs，HRS（8 cases），HRE（5 cases）and HR（cases）were most common in new cases，and HRE（17 cases）and HR（15 cases）were most common in previously treated cases.Besides first line drug resistance，second line drug resistance was found in both new and previously treated patients.One cases was resistant to Km and 12 cases were resistant to Ofx in new cases.While in previously treated cases，the numbers were 6 and 31.Conclusion Results suggest that the orders of drug resistance rate of new and previously treated cases to first line drugs are different in Guangxi.There were 25 types of combinations of drug resistance among drug resistant cases，HRS and HR are most common in new cases，while HRE and HR are most common in previously treated cases.

Tuberculosis，pulmonary； Drug resistance，bacterial； Guangxi

2013-07-23）

廣西壯族自治區(qū)科技攻關(guān)項目（桂科攻1140003A-36）

530028南寧，廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防制所

黃曙海，Email：shuhaihuang@126.com