薛 峰，付 勤 ，許曉軍

深靜脈血栓(Deep vein thrombosis，DVT)是骨科全關(guān)節(jié)人工置換術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。近年來，DVT 的預(yù)防已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后治療方案中的重要組成部分。因此，已經(jīng)有多種抗凝藥物應(yīng)用于臨床。在應(yīng)用初期，往往只關(guān)注于藥物預(yù)防血栓的效果，而隨著藥物應(yīng)用的推廣，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用這些預(yù)防血栓藥物往往會(huì)引起很高的出血發(fā)生率。為此，本研究對(duì)2008 年9月至2009 年11 月我院脊柱關(guān)節(jié)骨科的60 例全關(guān)節(jié)置換病例進(jìn)行回顧性分析，以明確各種藥物的安全性，為DVT 的安全防治提供依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2008 年9 月至2009 年11 月收治的60 例全關(guān)節(jié)置換手術(shù)病例。其原發(fā)病分別為股骨頭壞死28 例，股骨頸骨折15例，骨性關(guān)節(jié)炎15 例，其他3 例(膝關(guān)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1 例、膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎1 例、強(qiáng)直性脊柱炎髖關(guān)節(jié)病變1 例)。6 例手術(shù)方式為全膝關(guān)節(jié)人工置換(Total knee arthroplasty，TKA)，45 例為全髖關(guān)節(jié)人工置換(Total hip arthroplasty，THA)。60 例患者中，男15 例，女45 例，年齡34 ～82 歲，平均62 歲。各組間性別、年齡、術(shù)中失血量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。本實(shí)驗(yàn)除外:雙側(cè)關(guān)節(jié)同時(shí)手術(shù)，前次手術(shù)間隔＜6 個(gè)月，術(shù)前凝血功能障礙，妊娠，術(shù)前存在活動(dòng)性出血，術(shù)前存在深靜脈血栓或肺栓塞病史，活動(dòng)明顯受限(感染、劇烈疼痛、腸梗阻、心衰)的病例。

1.2 分組 60 例患者分為4 組，包括3 個(gè)觀察組:觀察1(參芎葡萄糖預(yù)防DVT 組，17 例，膝2例，髖15 例)、觀察組2(拜瑞妥預(yù)防DVT 組，11例，膝4 例，髖7 例)、觀察組3［速碧林(低分子肝素)預(yù)防DVT 組，15 例，膝2 例，髖13 例］，1 個(gè)對(duì)照組(同期住院未應(yīng)用抗凝藥物，17 例，膝5 例，髖12 例)。

1.3 研究方法

1.3.1 給藥方法 藥品來源:丹參素和鹽酸川芎嗪為貴州景峰注射劑有限公司提供的參芎葡萄糖注射液(100 mL/瓶)，利伐沙班為拜耳醫(yī)藥保健股份公司提供的拜瑞妥片(10 mg/片)，低分子肝素鈣為葛蘭素史克(天津)有限公司提供的速碧林注射液(0.4 mL/支)。給藥劑量、途徑及療程見表1。

表1 各組給藥劑量、途徑及療程

1.3.2 觀察指標(biāo) 臨床的安全性主要取決于住院期間患者失血量的總量。其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:①臨床有意義的出血事件發(fā)生率:即術(shù)后病歷中記錄的任何出血事件(滲出，血腫，大塊瘀斑，以及其他部位的出血)［1-2］。②大出血的發(fā)生率:即威脅生命、眼球內(nèi)、大腦內(nèi)或者需要持續(xù)性輸血［3］。③血紅蛋白差值(g/dL):即出院前血紅蛋白含量-入院時(shí)血紅蛋白含量［4］。④失血指數(shù):手術(shù)前和出院時(shí)血紅蛋白水平的差值+ 患者輸血的單位數(shù)［1，4］。⑤修正失血指數(shù):即術(shù)前血紅蛋白(g/dL)-出院前血紅蛋白(g/dL)+輸血量(U)-術(shù)中失血量(mL)/200。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 出血事件發(fā)生率Fisher 確切概率法采用SAS 統(tǒng)計(jì)軟件，其余各指標(biāo)采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)于計(jì)量資料，符合正態(tài)分布的用方差分析，不符合正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料以±s 表示，非正態(tài)資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)表示。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組出血情況比較 各觀察組與對(duì)照組相比，出血及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率并未明顯增高。

表2 各組出血事件發(fā)生率、出血指數(shù)及修正指數(shù)

2.2 各觀察組樣本均數(shù)比較 三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 各觀察組樣本均數(shù)比較

3 討論

目前，有關(guān)關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防性使用的抗凝藥物種類繁多，有關(guān)其給藥劑量及給藥方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床隨意性較大［5］，一般多采用American Academy of Orthopaedic Surgeons Guideline［3］所給出的用藥方案。目前多項(xiàng)研究采用術(shù)后引流量來評(píng)估藥物的安全性［6］，其普遍的給藥時(shí)間為術(shù)后12 h 或者采用術(shù)前給藥。給藥后可通過比較各組引流量的來判斷出血量。筆者認(rèn)為，若患者引流量少于50 mL/d，可于術(shù)后24 ～48 h 內(nèi)拔出。而本研究給藥時(shí)間多集中于術(shù)后24 ～48 h。因此，筆者未選用引流量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，而是選用更易從病歷中獲得的血紅蛋白差值、輸血量及出血事件發(fā)生率等指標(biāo)［3-4］。

本研究結(jié)果表明，三個(gè)病例組與對(duì)照組的安全性無明顯差異。證明這3 種抗凝藥物是安全的。對(duì)于術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物的安全性比較，相關(guān)文獻(xiàn)意見并不統(tǒng)一，有研究闡明了抗凝藥物(尤其是肝素)可以增加出血及感染風(fēng)險(xiǎn)［7-9］。Sultany 等［10］研究表明，抗凝藥物的有效性優(yōu)于其不良反應(yīng)，并且利伐沙班等新藥的安全性與以低分子肝素為代表的傳統(tǒng)抗凝藥物安全性相似，與本次試驗(yàn)的結(jié)論基本相似。Sobieraj 等［11］meta 分析表明，利伐沙班較低分子肝素的安全性更高。

本研究可能存在的一些偏倚因素:(1)對(duì)照組的人均輸血量明顯高于其他各組。較高的人均輸血量會(huì)明顯提高失血指數(shù)及修正指數(shù)，從而影響對(duì)照研究的結(jié)果。輸血量的增加可能與失血較多有關(guān)。對(duì)照組中的病例主要為2008 年9 -11 月病例。與病例組相比，對(duì)照組術(shù)中失血較多，可能與手術(shù)設(shè)施、工具、假體等因素有關(guān)。病例組主要為2009 年病例，手術(shù)相關(guān)設(shè)施和工具可能更加先進(jìn)，手術(shù)技術(shù)亦可更加成熟，術(shù)中失血量可能相對(duì)2008 年有所減少。(2)四組所選病例均不滿20例，樣本量相對(duì)較小。并不能很好地代表總體的特征。與對(duì)照組相比，3 個(gè)病例組病例均來自同一時(shí)間段，并且3 種藥物在各個(gè)治療組中均有應(yīng)用。其中低分子肝素失血指數(shù)與其他文獻(xiàn)報(bào)道的失血指數(shù)一致［1，12］。盡管3 個(gè)病例組方差分析示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與樣本量較小有關(guān)。由于本研究抗凝藥物的治療均于術(shù)后開始，因此，由于術(shù)中失血所造成的輸血或貧血不應(yīng)歸因于應(yīng)用抗凝藥物。所以，在評(píng)價(jià)安全性時(shí)，修正失血指數(shù)應(yīng)該更能反映出抗凝藥物對(duì)術(shù)后出血的影響。由修正失血指數(shù)均數(shù)的比較可見(參芎葡萄糖組2.9±1.8;拜瑞妥組2.2 ±1.5，2.4 ±2.0)，拜瑞妥具有良好的安全性，其安全性與低分子肝素相似。該結(jié)論與利伐沙班(拜瑞妥)3 期臨床研究—RECORD 研究相一致。

參芎葡萄糖主要成分為中藥，用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT 有效［13］。用于預(yù)防DVT 的治療，其安全性較另外兩組差。血紅蛋白差值、輸血總量、失血指數(shù)及修正失血指數(shù)的樣本均值明顯高于另外兩組。低分子肝素在預(yù)防DVT 方面，其使用時(shí)間較長(zhǎng)，并且療效得到了很多方面的肯定［14-15］。為了預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后的DVT，低分子肝素的初始使用主要有兩種方法:(1)在歐洲，手術(shù)前12 h 第1 次注射，手術(shù)后12 h 再用1 次，此后每天皮下注射1 次。但是，這種術(shù)前抗凝的方案增加了術(shù)中和術(shù)后出血的危險(xiǎn)［16］;(2)在北美洲，一般在手術(shù)后12 ～24 h 以內(nèi)開始使用低分子肝素，曾經(jīng)成為ACCP(American College of Chest Physicians)推薦的DVT 預(yù)防方案，其主要目的是為了減少術(shù)中和術(shù)后出血的危險(xiǎn)。本研究延續(xù)了術(shù)后給藥的方案，結(jié)果表明，與其他組相比，肝素組具有臨床意義的出血及并發(fā)癥的發(fā)生率最低;其安全性較參芎葡萄糖高，但速碧林組出院前血紅蛋白含量均值僅為(8.7 ±1.5)g/dL，相對(duì)另外兩組較低。而且，雖然速碧林組輸血量與拜瑞妥組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.98 vs.1.0)，但速碧林組血紅蛋白差值為(3.9 ± 1.3)，拜瑞妥組僅為(3.1 ±1.6)。因此，在應(yīng)用速碧林時(shí)，為了減少出血的危險(xiǎn)，應(yīng)該注意患者有無相關(guān)的合并疾病，如活動(dòng)性潰瘍、高血壓、既往的腦出血等等，同時(shí)用藥后嚴(yán)密觀察，注意相關(guān)的異常出血的并發(fā)癥，包括黑便、血尿、咯血、神經(jīng)系統(tǒng)等改變。如有異常，及時(shí)分析原因并做相應(yīng)的處理，可以避免某些嚴(yán)重后果。

綜上所述，3 個(gè)病例組的藥物安全性相似。但由于該研究的樣本量較小，有可能導(dǎo)致組間差異不顯著，而影響安全性的評(píng)價(jià)?？紤]拜瑞妥安全性可能相對(duì)較高。

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