王 艷，王孟春，李 巖

腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-metionine)是存在于各種生物體內(nèi)的天然物質(zhì)，主要作為甲基供體參與各種酶促轉(zhuǎn)甲基過(guò)程，并通過(guò)轉(zhuǎn)巰基通路，作為合成?；撬?、半胱氨酸及谷胱甘肽的前體［1］。目前廣泛應(yīng)用于臨床，治療多種類型的肝病，尤其是肝內(nèi)膽汁淤積所致的高膽紅素血癥［2］。很多晚期肝病的患者因?yàn)椴∏殚L(zhǎng)期不能有效緩解、體質(zhì)差、出現(xiàn)并發(fā)癥、治療花費(fèi)大、生活質(zhì)量低而導(dǎo)致情緒低落乃至抑郁狀態(tài)。有研究認(rèn)為，腺苷蛋氨酸在保肝、降低膽紅素的同時(shí)，還具有抗抑郁等多重作用［3-4］，使其在肝病患者治療過(guò)程中的價(jià)值越來(lái)越顯著。本研究觀察不同劑量腺苷蛋氨酸(商品名:思美泰)治療不同原因的高膽紅素血癥患者的肝功能改善情況，同時(shí)觀察治療前后SAS/SDS(焦慮/抑郁量表)評(píng)分，對(duì)比其對(duì)患者精神心理的改善和影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我科2011 年5 月至2012 年12月病房住院患者中，選擇明確診斷為病毒性肝硬化、酒精性肝硬化、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、肝外梗阻后繼發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積5 類高膽紅素血癥且總膽紅素升高者。分別為病毒性肝炎43例，男31 例，女12 例;酒精性肝硬化18 例，男17例，女1 例;藥物性肝損傷11 例，男6 例，女5 例;自身免疫性肝病8 例，男1 例，女7 例;肝外梗阻解除后繼發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積5 例，男4 例，女1 例。排除標(biāo)準(zhǔn):有腫瘤性疾病及心、腎、內(nèi)分泌、明顯造血系統(tǒng)疾病患者;妊娠和哺乳期婦女;治療過(guò)程中后期需給予激素治療者;不包括單純急、慢性病毒性肝炎;病情明顯惡化、預(yù)后不良或死亡者。

1.2 方法 臨床上經(jīng)詢問(wèn)病史、體格檢查、生化檢查、CT(和/或彩超、MRI、MRCP)等明確診斷為以上5 種情況，根據(jù)總膽紅素水平給予不同劑量的思美泰(雅培公司)。具體如下:總膽紅素＜60 μmol/L:思美泰500 mg，1 次/d，靜脈推注;總膽紅素60 ～150 μmol/L:思美泰500 mg，2 次/d，靜脈推注;總膽紅素＞150 μmol/L:思美泰1 000 mg，2 次/d，靜脈推注。各組例數(shù)見表1。各組均同時(shí)給予基礎(chǔ)保肝治療:多烯磷脂酰膽堿(商品名:易善復(fù))20 mg 溶于5% 葡萄糖溶液250 mL中，1 次/d 靜脈滴注，異甘草酸鎂(商品名:天晴甘美)200 mg 溶于5%葡萄糖溶液250 mL中，1 次/d靜脈滴注。根據(jù)病情需要選擇應(yīng)用白蛋白、新鮮冰凍血漿支持治療，合并感染者給予三代頭孢類抗生素控制感染，治療消化道出血、肝腎綜合征等并發(fā)癥。所有患者在治療前及開始治療后10 ～14 d 之間分別復(fù)查肝功能、凝血五項(xiàng)等指標(biāo)，并在治療前后分別進(jìn)行焦慮自評(píng)量表SAS/抑郁自評(píng)量表SDS 評(píng)分?jǐn)?shù)。

焦慮評(píng)分量表SAS 和抑郁評(píng)分量表SDS 是臨床方便、快捷、實(shí)用的自評(píng)體系，均為20 題，按4 級(jí)評(píng)分。抑郁指數(shù)=總分/80(總分)×100%，指數(shù)≥50%為輕度抑郁，≥60%為中度，≥70%為重度抑郁。焦慮指數(shù)計(jì)算方法同抑郁指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用±s 表示，均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)。

表1 不同給藥劑量各組例數(shù)(例)

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床癥狀改善情況 在治療1 周左右，所有患者腹脹、黃疸、腹痛、惡心嘔吐、腹瀉均有改善，情緒低落者病情好轉(zhuǎn)，睡眠質(zhì)量提高，言談舉止變得開朗。所有患者皮膚瘙癢均不同程度減輕。

2.2 治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況 不同劑量思美泰治療后，患者肝功能等指標(biāo)改善情況見表2、表3。

表2 不同劑量組肝功能指標(biāo)改善情況

500 mg/d 組、1 000 mg/d 組、2 000 mg/d 組，每組治療前、后肝功能指標(biāo)的改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(所有組內(nèi)前后比較，P 均＜0.001)，三組之間各項(xiàng)肝功能指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見圖1。

從趨勢(shì)圖可以看出，各組治療前后肝功能均有明顯改善，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量組對(duì)肝功能的改善更加明顯，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SAS 指數(shù):500 mg/d 組、1 000 mg/d 組、2 000 mg/d組，各組治療前后SAS 指數(shù)的改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.001)。組間比較，500 mg/d組與1 000 mg/d 組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.001)，500 mg/d 組與2 000 mg/d 組，2 000 mg/d組與1 000 mg/d 組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。SDS 指數(shù):500 mg/d 組、1 000 mg/d組、2 000 mg/d 組，各組治療前后SDS指數(shù)的改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.001)。500 mg/d 組與1 000 mg/d 組，1 000 mgd 組與2 000 mg/d組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，500 mg/d 組與2 000 mg/d 組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，見圖2。

圖1 不同劑量組肝功能改善趨勢(shì)圖

3 討論

S-腺苷蛋氨酸作為體內(nèi)惟一的甲基供體，參與體內(nèi)甲基化反應(yīng)，為機(jī)體合成多種重要組分提供甲基［5-6］。同時(shí)含有硫氨基酸，為巰基供體，是肝內(nèi)GSH 的前體，肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽耗竭使肝細(xì)胞對(duì)抗自由基和毒性物質(zhì)的能力下降。轉(zhuǎn)硫作用可生成谷胱甘肽、胱氨酸、半胱氨酸、?；撬岬群蚧衔?，從而提高肝細(xì)胞的解毒能力。對(duì)于細(xì)胞膜磷脂的甲基化作用有利于滅活兒茶酚胺和雌激素，從而減輕雌激素對(duì)膽汁、膽鹽成分的不良影響，恢復(fù)Na+-K+-ATP 酶活性，通過(guò)巰基反應(yīng)促使膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能。腺苷蛋氨酸可促進(jìn)膽汁的分泌和排泄，發(fā)揮使黃疸消退、改善肝臟功能的作用。此外，還可抑制TNF-α 表達(dá)，從而降低血清TNF 水平，減輕肝內(nèi)膽汁淤積和肝細(xì)胞損害的程度，有助于肝細(xì)胞恢復(fù)正常功能［7-9］。本研究結(jié)果顯示，各組肝功能的異常，尤其是膽紅素指標(biāo)在給予保肝藥物及腺苷蛋氨酸治療后均有明顯改善，說(shuō)明腺苷蛋氨酸對(duì)于改善肝功能，降低轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等指標(biāo)有確切療效，并且隨著劑量的增加，效果更顯著。

表3 思美泰不同劑量組治療前后SAS/SDS 評(píng)分比較

圖2 不同劑量組SAS、SDS 指數(shù)趨勢(shì)圖

臨床上各種原因所致的膽汁淤積既是肝功能惡化的一項(xiàng)指標(biāo)，也可持續(xù)促進(jìn)肝損傷進(jìn)展，為了控制病情，必須盡快糾正肝內(nèi)膽汁淤積。因此，早期、快速地消膽退黃是治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。本研究對(duì)不同原因患者按黃疸分級(jí)予以不同劑量思美泰治療，并對(duì)療效進(jìn)行了對(duì)比，觀察不同劑量思美泰對(duì)不同類型肝病所致肝內(nèi)淤膽的療效差異。結(jié)果表明，治療前的黃疸指數(shù)越高，應(yīng)用思美泰后膽紅素下降的速度相越快、下降幅度越大?？偰懠t素升高幅度＜60 μmol/L 時(shí)，應(yīng)用思美泰降黃效果不顯著;但總膽紅素 ＞150 μmol/L，尤其＞300 μmol/L時(shí)，總膽紅素和直接膽紅素下降幅度明顯，下降速度亦較快。通過(guò)不同劑量的比較，對(duì)血T-BIL 較高的患者推薦使用較大劑量，1 000 mg(2 次/d)靜脈注射，并可適當(dāng)延長(zhǎng)療程，靜脈用藥結(jié)束后，還應(yīng)輔以口服思美泰鞏固治療，以達(dá)到更好的療效。個(gè)別患者的黃疸在第5 ～14天會(huì)有一個(gè)下降幅度相對(duì)緩慢的平臺(tái)期，建議仍然繼續(xù)用藥，在14 ～28 d 左右會(huì)出現(xiàn)再次下降。

終末期肝病患者因黃疸造成的瘙癢，肝功能異常導(dǎo)致腹脹、納差、腹痛、惡心嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，從而產(chǎn)生精神狀態(tài)萎靡、對(duì)生活失去信心等明顯的抑郁癥狀。思美泰在治療肝病、降低膽紅素的同時(shí)，還具有抗抑郁作用。本研究采用目前臨床上常用的焦慮評(píng)分量表SAS 和抑郁評(píng)分量表SDS 對(duì)85 例患者進(jìn)行觀察，結(jié)果表明，500 mg/d 組與1 000 mg/d 組焦慮指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但增加劑量對(duì)焦慮的改善未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而500 mg/d組和2 000 mg/d 組抑郁指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明抑郁程度的改善有可能隨著劑量增加而進(jìn)一步加強(qiáng)。這一推測(cè)尚需將來(lái)更大的樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究結(jié)果表明，思美泰可以顯著改善抑郁指數(shù)，但對(duì)焦慮指數(shù)的改善相對(duì)略差，從而證實(shí)思美泰具有明確的抗抑郁作用，與傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥(包括丙米嗪、阿米替林、氯丙米嗪、去甲丙米嗪)相比更加安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)［10］。

綜上所述，思美泰能明確改善膽汁淤積的臨床癥狀，減輕瘙癢、乏力和黃疸程度，使生化指標(biāo)趨向正常，且治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并能改善患者的抑郁狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量。因此，思美泰是治療肝內(nèi)膽汁淤積安全有效的藥物之一。

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