顧 敏，趙成廣，吳玉斌

甲氨蝶呤(Mexotrexate，MTX)目前已成為治療白血病、淋巴瘤、頭頸部腫瘤、骨肉瘤以及多種自身免疫性疾病的一種抗代謝藥物，尤其是大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)的應(yīng)用，對(duì)降低兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)髓外復(fù)發(fā)、提高總體無(wú)病生存率起著重要的作用，其療效得到了充分的肯定。盡管在MTX 治療過(guò)程中予以水化堿化治療，極少數(shù)病例還是會(huì)出現(xiàn)重度MTX 中毒并導(dǎo)致急性腎功能衰竭。我院小兒血液內(nèi)科于2002 年12 月至2011 年7 月應(yīng)用血液凈化治療3 例重度大劑量MTX 中毒致急性腎功能衰竭患者，療效滿意。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002 年12 月至2011 年7 月于我院住院治療的ALL 患兒中，有3 例在行HDMTX 治療過(guò)程中并發(fā)急性腎功能衰竭，其中男2例，女1 例，年齡分別為12、4、6 歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組制定的ALL 診療建議(第3 次修改意見)。免疫分型均為急性B 淋巴細(xì)胞白血病(Common-B-ALL)，1 例高危，2 例低危。3 例患兒均處于完全緩解階段，治療前腎功能及尿常規(guī)均正常，既往無(wú)腎臟疾病等慢性病史。MTX 用量:低?；純簽? g/m2，高?；純簽? g/m2，同時(shí)加用VDT 方案(即第1 天應(yīng)用長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，最大劑量為2 mg/次、第1 ～7 天口服地塞米松6 ～8 mg/(m2·d)及6-巰基嘌呤50 ～75 mg/(m2·d)。在滴注MTX 36 h 開始給予亞葉酸鈣(CF)解救，劑量為每次15 ～30 mg/m2，每6小時(shí)靜脈注射1 次，具體次數(shù)及劑量視MTX 血藥濃度而定。若24 h 時(shí)MTX 濃度＞10 μmol/L、48 h＞1.0 μmol/L、72 h ＞0.1 μmol/L則預(yù)示代謝延遲。治療過(guò)程還包括水化、堿化尿液治療和預(yù)防性保護(hù)肝臟、心臟功能治療。3 例患兒72 h MTX血藥濃度均超過(guò)10 μmol/L，并均達(dá)到急性腎功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照AKIN 關(guān)于AKI 的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn))［1］。

1.2 方法 3 例患兒均在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行血液凈化療法。根據(jù)患兒狀況設(shè)計(jì)如下參數(shù):血漿置換:全血流速3 ～5 mL/(kg·min);置換時(shí)間約為2 ～2.5 h;給予肝素抗凝，每次血漿置換量約為50 mL/kg，為預(yù)防患者在血漿置換術(shù)時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和低血鈣反應(yīng)，在血漿置換前給予地塞米松0.3 mg/kg，同時(shí)輸注過(guò)程中給予10%葡萄糖酸鈣10 mL/500 mL 血漿。結(jié)束后給予魚精蛋白中和肝素。置換過(guò)程中監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血?dú)怆x子分析、凝血功能。對(duì)于血清肌酐水平進(jìn)行性升高患兒聯(lián)合持續(xù)性靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)，參數(shù)如下:透析液流速15 ～25 mL/(m2·min)，置換液流速20 ～35 mL/(kg·h)，并給予肝素抗凝，如有尿少、水腫給予超濾脫水治療。

2 結(jié)果

例1，男，4 歲，17 kg，低危組ALL 患兒，病程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道毒性和急性腎功能不全，HD-MTX 應(yīng)用后 72 h 血藥濃度為10 μmol/L，血清肌酐水平由化療前37 μmol/L 迅速升至144 μmol/L，尿量不少。常規(guī)解救治療，MTX 血藥濃度下降不明顯，于MTX 應(yīng)用后144 h開始連續(xù)2 次血漿置換，1 次/d，血漿置換量為1 400 mL/次。MTX 血藥濃度下降幅度分別由1.94 μmol/L下降至1.69 μmol/L(12.9%)，再下降至0.66 μmol/L (60.9%)，血肌酐水平由144 μmol/L下降至86 μmol/L。隨后繼續(xù)給予患兒大劑量水化、堿化，CF 解救，患兒MTX 血藥濃度于 MTX 開始后第 10 天達(dá)到安全水平0.25 μmol/L，腎功恢復(fù)正常。整體化療過(guò)程中患兒未出現(xiàn)明顯骨髓抑制。

例2，男，13 歲，60 kg，ALL 高危組患兒，病程中出現(xiàn)口腔潰瘍、惡心、腹痛、腹脹、黑便等全消化道毒性和排尿痛，明顯骨髓抑制，一過(guò)性尿蛋白、血尿、白細(xì)胞尿。HD-MTX 應(yīng)用后72 h MTX 血藥濃度為16 μmol/L，血清肌酐水平由化療前48.6 μmol/L迅速升至585.3 μmol/L，尿量不少。立即停止化療藥物，給予常規(guī)解救治療，甲強(qiáng)龍減輕MTX 引起的腎損害，MTX 血藥濃度下降不明顯，于MTX 應(yīng)用后第3、6、8 天間斷進(jìn)行3 次血漿置換，血漿置換量為2 500 mL/次。MTX 血藥濃度在進(jìn)行第1 次血漿置換后由16 μmol/L 迅速下降至10 μmol/L(37.5%)，但隨后血藥濃度出現(xiàn)反彈，于血漿置換后48 h 回升至14.4 μmol/L;繼續(xù)給予2 次血漿置換，MTX 血藥濃度下降幅度分別為由14.4 μmol/L 下降至4.88 μmol/L(66.1%)、再下降至1.8 μmol/L(63.1%)，血肌酐水平由585.3 μmol/L 下降至218 μmol/L?；純篗TX 血藥濃度于MTX 開始后第14 天達(dá)到安全水平0.1 μmol/L，腎功恢復(fù)正常，MTX 相關(guān)毒性緩解。

例3，女，6 歲，30 kg，低危組患兒，病程中出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等全消化道毒性、輕度骨髓抑制，一過(guò)性尿蛋白、血尿、白細(xì)胞尿。HD-MTX應(yīng)用后72 h MTX 血藥濃度為63.5 μmol/L，血清肌酐水平由化療前 32 μmol/L 最高升至507 μmol/L，尿量不少。立即停止化療藥物，給予常規(guī)解救治療，甲強(qiáng)龍減輕MTX 引起的腎損害。于MTX 化療后第4 ～9 天連續(xù)進(jìn)行6 次血漿置換，血漿置換量為1 500 mL/次。血漿置換治療后患兒MTX 血藥濃度迅速下降，但血肌酐水平仍進(jìn)行性升高，因此，于MTX 治療后第6、8、11 天給予患兒聯(lián)合血液透析+濾過(guò)治療。MTX 血藥濃度及血肌酐下降幅度見表1。患兒MTX 血藥濃度于MTX開始后第16 天達(dá)到安全水平0.3 μmol/L，腎功恢復(fù)正常，MTX 相關(guān)毒性緩解。見表1。

3 討論

大多數(shù)白血病患兒應(yīng)用大劑量MTX 進(jìn)行髓外防治耐受良好，但由于90%的MTX 是通過(guò)腎臟排泄的，因此，MTX 相關(guān)腎毒性并不少見，如一過(guò)性蛋白尿、血尿，急性腎功能不全等。HD-MTX 中毒致急性腎功能不全為非少尿性，并且與過(guò)高的MTX 血藥濃度相關(guān)，血肌酐水平多數(shù)在1 周內(nèi)達(dá)高峰，在1 ～3 周內(nèi)恢復(fù)正常。目前認(rèn)為，大劑量MTX 相關(guān)腎毒性是由MTX 及其代謝產(chǎn)物在腎小管沉積所致，MTX 的直接腎小管損害可能也起到一定作用［2］。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HD-MTX 化療方案過(guò)程中給予常規(guī)的水化、堿化，發(fā)生MTX 相關(guān)急性腎功能不全的幾率為1.8%，但并發(fā)急性腎功能不全患者的死亡率可達(dá)4.4%［3］，因此，HD-MTX中毒致急性腎功能不全是白血病化療中嚴(yán)重的并發(fā)癥，需積極處理。對(duì)于出現(xiàn)急性腎功能損傷的患者，如果血藥濃度≤10 μmol/L，通過(guò)調(diào)整葉酸用量和支持治療即可治愈［4］。但是如果48 h MTX血藥濃度＞10 μmol/L 且并發(fā)急性腎功能衰竭，繼續(xù)應(yīng)用常規(guī)治療方法可能很難起效。目前，最有效的治療手段尚未達(dá)成一致，藥物治療方面主要是應(yīng)用羧肽酶G2(CPDG2)。CPDG2 的毒性很小，可以將MTX 代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，從而降低血清MTX 濃度，但目前該藥物仍處于試驗(yàn)階段，屬于特殊用藥［5］。另一種治療方法為血液透析、腹膜透析、血液灌流、血漿置換及換血治療等血液凈化療法，由于MTX 為小分子物質(zhì)，分子量454.45，基本不溶于水，與血漿蛋白結(jié)合率為50%～70%，因此，理論上上述血液凈化手段都可以實(shí)施。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用單一血液凈化療法患者中位MTX 血藥濃度下降約為52%(26% ～82%)，高流量血液透析能使MTX 血藥濃度在最短時(shí)間內(nèi)降低的幅度最大;血液凈化治療方法的局限性在于治療后會(huì)出現(xiàn)MTX 血藥濃度反彈，反彈水平可達(dá)治療前血藥濃度的90% ～100%，并且大量的血漿容量及MTX 的離子特征在一定程度上限制了血液凈化療法的應(yīng)用［4］。

表1 3 例患兒MTX 血藥濃度數(shù)據(jù)

本研究的3 例患兒均在應(yīng)用HD -MTX 行髓外防治過(guò)程中并發(fā)急性非少尿性腎功能不全，其72 h MTX 血藥濃度均≥10 μmol/L，經(jīng)常規(guī)解救、停止化療及對(duì)癥支持治療后，其濃度無(wú)明顯下降，給予血液凈化治療。本研究中應(yīng)用血漿置換療法可以快速降低MTX 血藥濃度，并且MTX 血藥濃度越高，其下降幅度越顯著。3 例患兒共進(jìn)行11 次血漿置換，中位血漿置換后MTX 血藥濃度下降幅度為45.4%，平均下降幅度43.8% (12.9% ～66.1%)，11 次血漿置換僅有1 次出現(xiàn)了MTX 血藥濃度反跳，可能是由于血漿置換間隔時(shí)間延長(zhǎng)所致，經(jīng)調(diào)整血漿置換時(shí)間后，MTX 血藥濃度未再反跳。第3 例患兒應(yīng)用血漿置換治療后MTX 血藥濃度迅速下降，但血肌酐水平仍進(jìn)行性升高，因此，給予患兒血漿置換聯(lián)合CVVHDF 治療。血流凈化過(guò)程順利，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如呼吸心跳驟停、出血等。3 例患兒分別于第10、14、16 天MTX 血藥濃度下降至無(wú)毒水平，血肌酐水平恢復(fù)正常，MTX 相關(guān)毒性完全緩解。雖然本研究例數(shù)較少，但3 例患兒經(jīng)過(guò)血漿置換治療后，病情均得到完全緩解，且血漿置換過(guò)程無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，提示如果在應(yīng)用HD-MTX 治療過(guò)程中出現(xiàn)MTX 血藥濃度明顯升高并發(fā)急性腎功能不全，可在堿化尿液、利尿、葉酸解救的基礎(chǔ)上給予患兒血漿置換，必要時(shí)聯(lián)合CVVHDF 治療，并注意血漿置換的置換量及置換間隔時(shí)間，可取得良好的治療效果。

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