閆 春 于進(jìn)彩 張傳濤 郭成業(yè)* 王大志 李德愛

（青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266071）

多西他賽或培美曲賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床對照研究

閆 春 于進(jìn)彩 張傳濤 郭成業(yè)* 王大志 李德愛

（青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266071）

目的 觀察多西他賽聯(lián)合方案（多西他賽+順鉑）和培美曲賽聯(lián)合方案（培美曲賽+順鉑）對初治的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和毒副作用。方法 57例晚期NSCLC隨機(jī)分成他賽聯(lián)合組和培美曲賽組，入選患者接受≥4個周期化療，比較兩組不同化療方案的近期療效和毒副作用及1年的生存率。結(jié)果 多西他賽聯(lián)合組和培美曲賽聯(lián)合組近期療效的有效率分別為34.4%、32.1%，兩組中位生存期分別為8.9和9.3個月，1年生存率分別為28.4%和31.5%。兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。毒副作用主要表現(xiàn)在血液和消化道反應(yīng)，對癥處理均可恢復(fù)或耐受。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合方案和培美曲賽聯(lián)合方案對晚期NSCLC均有較好的臨床療效，化療毒副作用主要表現(xiàn)在血液和消化道反應(yīng)，但均可耐受或恢復(fù)。故兩種化療方案均可作為晚期NSCLC的一線治療方案。

非小細(xì)胞肺癌；順鉑；多西他賽；培美曲賽；臨床觀察研究

肺癌是癌癥死亡的主要原因之一。約80%肺癌通常為非小細(xì)胞肺癌患者，通常多數(shù)已為晚期，喪失了根治性手術(shù)的時機(jī)。若不治療中位生存時間為4～5個月，一年生存率不足10%[1]。隨著新藥的不斷出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌 （Non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療效果得到了較大幅度的提高，以化療為主的綜合治療在晚期NSCLC治療中占有重要地位[2]。采用完全隨機(jī)法分組來比較多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合順鉑 （DOC+DDP）和培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合順鉑 （Pemetrexed+ DDP）兩種不同化療方案治療57例晚期NSCLC患者連續(xù)化療4周期的近期療效、毒副作用和1年生存率。

1 對象與方法

1.1 病例選擇及一般資料

選取青島市市立醫(yī)院2005年4月1日至2010年5月10日NSCLC患者65例，經(jīng)病理組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)證實(shí)為初治晚期（ⅢB～Ⅳ期），采用隨機(jī)數(shù)字表法，完全隨機(jī)法將患者隨機(jī)分為多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組。全部患者均為初治且連續(xù)使用4個周期同樣方案的化療，化療2個周期結(jié)束后評價，除了病情進(jìn)展改用別的化療方案外，其余均按原方案再鞏固化療2個周期，最后完成分組治療病例共計(jì)57例，其余3例因經(jīng)濟(jì)困難退出，3例依從性差，未按方案接受治療，2例失訪。分組情況如下：多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組共29例。年齡38～73歲，中位年齡53歲。女11例，男20例。Ⅳ期10例，ⅢB期19例。腺癌11例，鱗癌18例。培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組共28例，年齡36～75歲，中位年齡54歲。女9例，男19例。Ⅳ期8例，ⅢB期20例。腺癌12例，鱗癌16例。所有患者預(yù)計(jì)生存時間＞90d，接受化療前的PS評分為0～2。兩組患者的基本臨床資料差異無顯著性?；熐把Ｒ?guī)、肝腎功能及心電圖均正常。所有患者均有X線或CT等可測量的客觀觀察指標(biāo)，可以評價近期療效。門診隨訪或電話隨訪。

1.2 治療方法

培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組方案：培美曲塞（Pemetrexed）500mg/m2溶入生理鹽水100mL，快速靜脈滴注10min，第1天，順鉑75mg/m2靜脈點(diǎn)滴分3d進(jìn)行。多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組方案:多西他賽（Docetaxel）60mg/m2溶入生理鹽水100mL中，靜脈滴注1 h。第1天順鉑75mg/m2靜脈點(diǎn)滴，分3d進(jìn)行。使用多西他賽（Docetaxel）前一日開始口服地塞米松8 mg，每12 h時一次，連用5天。培美曲塞治療過程中必須補(bǔ)充葉酸和維生素B12。葉酸的補(bǔ)充方法為：治療開始前7 d中至少口服5 d，整個用藥周期內(nèi)應(yīng)連續(xù)服用，直至末次用藥結(jié)束后21 d停止。葉酸劑量為每天350～1000 μg，維生素B12補(bǔ)充方法為首次治療開始前1周內(nèi)肌注維生素B121000μg，治療過程中每3個周期即每9周肌注1次。培美曲塞（Pemetrexed）治療前1至治療后次日應(yīng)口服地塞米松4 mg，一日兩次，以減少皮疹發(fā)生?；熎陂g給予恩丹西酮預(yù)防嘔吐，化療后每周復(fù)查血常規(guī)2次，治療中出現(xiàn)骨髓抑制時給予粒細(xì)胞集落刺激因子支持，兩種化療方案均為2 1d重復(fù)1次。開始入選65例患者均為初治化療2個周期結(jié)束后評價，除了病情進(jìn)展改用別的化療方案外，其余均按原方案再鞏固化療2個周期，最后完成分組治療病例共計(jì)57例，均為初治且連續(xù)使用4個周期同樣方案的化療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物療效的評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。有效率=（完全緩解（CR）+部分緩解（PR））/總例數(shù)?；煵涣挤磻?yīng)參照世界衛(wèi)生組織（WHO1998年）化療藥物急性或亞急性毒性反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)分成0～Ⅳ度。1年生存率=患者自接受化療開始到1年時的存活患者數(shù)/總化療患者數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，有效率及毒副作用用χ2檢驗(yàn)，K-M計(jì)算生存率，Logrank和NewStudent法行顯著性檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

所有的患者在完成2個周期化療后開始評價療效。多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組的近期有效率（CR +PR）分別為34.4%（10/29）和32.1%（9/28），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。

2.2 生存情況分析

多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組患者的中位生存期分別為8.9和9.3個月，1年生存率分別為28.4%和31.5%。兩組生存情況的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05（表1）。

表1 兩組近期療效的比較[例（%）]

2.3 毒副作用

兩組的毒副作用主要表現(xiàn)為血液毒性和消化道反應(yīng)。其中Ⅲ和Ⅳ度不良反應(yīng)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的為白細(xì)胞減少和脫發(fā)。白細(xì)胞減少Ⅲ和Ⅳ度數(shù)據(jù)為，多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組為24.1%（7/29），培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組3.6%（1/28），P＜0.05。脫發(fā)Ⅲ和Ⅳ度數(shù)據(jù)為，多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組為13.8%（4/29），培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組0%（0/28），P＜0.05。不良反應(yīng)具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 兩組患者毒副作用比較（例）

3 討 論

本組資料顯示:對初治晚期非小細(xì)胞肺癌培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組方案的有效率為32.1%，多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組方案的有效率為34.4%。接受多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組和培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組方案化療的初治晚期非小細(xì)胞肺癌患者，兩組近期療效的有效率和1年生存率比較均顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1年生存率分別為28.4%、31.5%，P＞0.05。目前認(rèn)為，鉑類藥物（如卡鉑或順鉑）與第三代細(xì)胞毒性藥物（如長春瑞濱、多西他賽（Docetaxel）、吉西他濱、培美曲塞（Pemetrexed））聯(lián)合應(yīng)用能夠提高生活質(zhì)量，改善癥狀，延長患者生存時間[3-4]。培美曲塞（Pemetrexed）是一種多靶點(diǎn)抗葉酸劑，它通過干擾細(xì)胞增殖過程中必須的葉酸依賴性代謝過程而發(fā)揮作用。體外試驗(yàn)顯示，可以抑制胸甘酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，這些酶參與胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成的整個過程[5]。鉑類藥物（如卡鉑或順鉑）與長春瑞濱、多西他賽（Docetaxel）、吉西他濱、培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合應(yīng)用治療方案對30%～40%的患者生存時間可達(dá)1年。

有研究顯示培美曲塞（Pemetrexed）與順鉑聯(lián)合治療具有協(xié)同和疊加作用，兩藥聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌有效率為39%，其機(jī)制可能為增強(qiáng)順鉑與DNA嵌合的穩(wěn)定性以及抑制順鉑損傷后DNA的修復(fù)，同時促進(jìn)順鉑與DNA的結(jié)合[6]。培美曲塞（Pemetrexed）單藥治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為23%。多西他賽（Docetaxel）通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用，為紫杉醇類抗腫瘤藥。微管與多西他賽（Docetaxel）的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目。多西他賽（Docetaxel）可與游離的微管蛋白結(jié)合，同時抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂。目前臨床應(yīng)用的大多數(shù)紡錘體毒性藥物在這一點(diǎn)上不同[7-9]，從而阻止了腫瘤細(xì)胞的增殖。多西他賽（Docetaxel）與順鉑聯(lián)合應(yīng)用也同樣具有協(xié)同和疊加作用，兩藥聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為25%～35%，單藥治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為26%。這與Smit等[10]分別用標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇+順鉑（DDP）、多西他賽（Docetaxel）+順鉑（DDP）、培美曲塞（Pemetrexed）+順鉑（DDP）和高劑量紫杉醇+卡鉑4種方案治療1 207例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效相等的結(jié)果基本一致。在骨髓抑制方面白細(xì)胞減少是多西他賽（Docetaxel）的劑量限制性毒性，多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組的Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率也明顯高于培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組，但兩組的Ⅲ～Ⅳ度血小板下降發(fā)生率無明顯差異，總體上，毒副作用方面，兩組均以骨髓抑制和消化道反應(yīng)為主。在脫發(fā)方面培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組低于多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組，其他方面如肝腎功能損害、嘔吐、惡心的發(fā)生率兩組相似。盡管培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合組方案和多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合組方案均以骨髓抑制及消化道反應(yīng)為主，在本組臨床資料的對比觀察中，應(yīng)用止吐藥治療和集落刺激因子后均能保障化療的順利進(jìn)行。

本研究顯示，培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合順鉑方案和多西他賽（Docetaxel）聯(lián)合順鉑方案均可作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案，均是晚期非小細(xì)胞肺癌初治患者較好的化療方案，且化療的藥物不良反應(yīng)反應(yīng)均能耐受。

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Controlled Clinical Studies of Docetaxel-cisplatin Regimen and Pemetrexed-cisplatin Regimen as Original Chemotherapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

YAN Chun, YU Jin-cai, ZHANG Chuan-tao, GUO Cheng-ye, WANG Da-zhi, LI De-ai
(Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, China)

Objective To investigate the efficacy and toxicity of docetaxel -cisplatin regimen and pemetrexed-cisplatin regimen on advanced non-small cell lung cancer. Methods 57 patients with advanced non-small cell lung cancer were divided into the docetaxel-cisplatin and the pemetrexed-cisplatin groups randomly. All the patients accepted intravenous chemotherapy and preponderated over 4 cycles. A clinical observation on short term effectiveness adverse effects and the 1-year survival rate was per-formed in two groups. Results The short term effective rates in the docetaxel-cisplatin group and pemetrexedcisplatin group were 34.4%、32.1%, respectively. The median survival time was 8.9 and 9.3months, respectively. The 1-year survival rate was 28.4%、31.5% respectively. The short term effectiveness and the 1-year survival state in two groups had no statisti-cally significant difference (P＞0.05). In the adverse effects of the treatment, the major cytotoxicity was leukopenia and Nausea/Vomiting in the two groups, which were tolerable. Conclusions Both docetaxelcisplatin and pemetrexed-cisplatin regimen for advanced non-small cell lung cancer are ef-fective. The side effects of the two regimens are different but all the ad-verse reactions are tolerable. They can become the original chemotherapy for advanced

Non-small cell lung cancer; Cisplatin; Docetaxel; Pemetrexed; Chemotherapy

R734.2

B

1671-8194（2013）27-0034-03

*通訊作者：E-mail ：chengye-guo @126.com