周飛虎，宋 青

解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100853

一直以來，去甲腎上腺素和多巴胺被作為膿毒癥休克(septic shock)患者治療的一線藥物[1]。在多數(shù)情況下，二者與積極控制原發(fā)病灶、液體復(fù)蘇和糾正酸中毒等聯(lián)合應(yīng)用能收到較好的效果。但仍有一些膿毒癥休克患者常因存在頑固性低血壓及兒茶酚胺類藥物抵抗現(xiàn)象，病死發(fā)生率高[2]。對此類患者，臨床應(yīng)用大劑量去甲腎上腺素等血管活性藥物，往往會引起一些嚴重的不良反應(yīng)，如組織耗氧增加、腎臟和系膜血流減少、肺循環(huán)阻力增大等。研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者血中的血管加壓素(vasopressin)水平較正常人明顯降低。血管加壓素主要通過直接和間接作用增加外周血管阻力而使平均動脈壓升高，并可減少兒茶酚胺類藥物的用藥劑量，但并不增加心輸出量和心率以及肺動脈壓[3]。Patel等[4]指出，血管加壓素可顯著降低兒茶酚胺類藥物劑量、增加患者尿量和肌酐清除率。Gordon等[5]亦指出，與去甲腎上腺素治療膿毒癥休克相比，血管加壓素可以明顯降低患者的心率。2012年拯救嚴重膿毒癥運動會議發(fā)表的嚴重膿毒癥和感染性休克治療指南中已將血管加壓素作為二線血管活性藥推薦應(yīng)用[1]。但也有研究指出，與去甲腎上腺素相比，小劑量血管加壓素并不能降低膿毒癥休克患者病死發(fā)生率[6]。目前尚無系統(tǒng)的研究表明去甲腎上腺素和血管加壓素對膿毒癥患者血流動力學(xué)、代謝以及預(yù)后的影響。為得到更可靠的結(jié)論，本研究納入相關(guān)隨機對照研究(randomized clinical trial，RCT)，并對去甲腎上腺素和血管加壓素對膿毒癥休克患者血流動力學(xué)及代謝相關(guān)影響進行Meta分析，以期更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 材料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設(shè)計 相關(guān)隨機對照研究。

1.1.2 研究對象 診斷為膿毒癥休克，收縮壓(SBP)＜90 mmHg和(或)平均動脈壓(MAP)＜60 mmHg，且給予去甲腎上腺素或血管加壓素治療，年齡≥18歲的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 研究組采用去甲腎上腺素治療，對照組采用血管加壓素治療。

1.1.4 結(jié)局指標 (1)28 d病死發(fā)生率或與28 d最接近的病死發(fā)生率。(2)心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、心臟指數(shù)(CI)和外周血管阻力(SVRI)。(3)血乳酸(lactic acid)、氧輸送(DO2)和氧耗(oxygen consumption，VO2)。(4)APACHEⅡ評分系統(tǒng)是由急性生理學(xué)評分(APS)、年齡評分、慢性健康狀況評分3部分組成，最后得分為三者之和。理論最高分71分，分值越高病情越重。

1.2 文獻檢索與篩選 檢索PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Embase)、Cochrane數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)等數(shù)據(jù)庫。檢索年限為數(shù)據(jù)庫建庫至2013年3月1日。應(yīng)用關(guān)鍵詞檢索，英文檢索詞包括“vasopressor，norepinephrine，vasopressin，sepsis，septic shock，shock”;中文檢索詞包括“去甲腎上腺素，加壓素，膿毒癥，休克，感染性休克”。入選患者年齡≥18歲，文章出版語言限定為英文和中文，并追溯已獲研究的參考文獻，數(shù)據(jù)不全的研究與原文獻作者聯(lián)系。

1.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 由2名研究者采用盲法對文獻質(zhì)量進行檢索和評價，如遇分歧，通過討論解決。文獻質(zhì)量的評價采用文獻[7]Jadad評分，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 Review Manager 5.0軟件(RevMan，The Cochrane Collaboration，Oxford，United Kingdom)進行統(tǒng)計分析，采用χ2檢驗進行各研究間的異質(zhì)性檢驗(以α=0.1為檢驗水平)。如各文獻間同質(zhì)(P≥0.1)則采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進行合并，否則采用隨機效應(yīng)模型(random effects model);二分類變量用相對危險率(risk ratio，RR)和95%CI表達，而連續(xù)變量用標準化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及其95%CI表達，以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用漏斗圖對潛在的發(fā)表偏倚進行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出201篇文獻，通過標題、摘 要等初篩，去除169篇，通過閱讀全文去除27 篇，最終納入 5 個 RCT[6，8－11]，合計1 799 例患者。納入研究的詳細信息見表1。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價 納入的5項研究均為關(guān)于去甲腎上腺素與血管加壓素在膿毒癥休克應(yīng)用的隨機對照研究。文獻報道的時間為2006－2010年，入選患者平均年齡 54.7～65.7歲，APACHEⅡ評分為23.2～27.1分。所有患者膿毒癥休克診斷標準均符合美國胸科醫(yī)師協(xié)會/危重病醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM)的診斷標準[12]。5項隨機對照研究中，4個研究通過計算機采用隨機數(shù)字表的隨機方法[6，8，10，11]，且所有 5 項研究均報道了患者失訪原因和數(shù)量。按照Jadad評分標準，2項研究為5分，1項研究為4分，2項研究為3分，平均Jadad評分為4分。

表1 去甲腎上腺素與血管加壓素的RCT研究特征和質(zhì)量評價[6，8－11]

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 去甲腎上腺素與血管加壓素對膿毒癥休克患者病死率影響 本組入選患者共1 799例，其中654例死亡，總病死發(fā)生率為36.4%;其中去甲腎上腺素組878例，329例死亡，病死發(fā)生率為37.5%;血管加壓素組921例，325例死亡，病死發(fā)生率為35.3%，二者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR，1.06;95%CI，0.94，1.20;P=0.36)。同時Meta結(jié)果亦顯示5項研究間無異質(zhì)性(P=0.28，I2=21%)。見圖1。

2.3.2 去甲腎上腺素與血管加壓素對膿毒癥休克患者血流動力學(xué)和代謝的影響 Meta分析結(jié)果顯示，與去甲腎上腺素應(yīng)用于膿毒癥休克患者相比，血管加壓素應(yīng)用時心率(SMD，0.13;95%CI=－0.41～ 0.68;P=0.63)、平均動脈壓(SMD，0.11;95%CI= －0.43～ 0.66;P=0.68)、心臟指數(shù)(SMD，－0.10;95%CI= －0.64～0.44;P=0.73)和外周血管阻力(SMD，0.15;95%CI=－0.39～0.70;P=0.58)均沒有明顯改變。類似結(jié)果也表明，二者在氧輸送(SMD，－0.06;95%CI=－0.62～0.49;P=0.82)、氧耗(SMD，0.03;95%CI= －0.52～0.59;P=0.91)與血乳酸(SMD，0.25;95%CI= －0.31～0.80;P=0.38)也無明顯改變。見圖2。

2.3.3 發(fā)表偏倚 倒漏斗圖被用來檢驗發(fā)表文獻的發(fā)表偏倚。結(jié)果表明，納入的文獻在圖中以合并效應(yīng)量RR值為中心散開分布，基本對稱，呈倒置漏斗形，提示無明顯發(fā)表性偏倚。見圖3。

圖1 去甲腎上腺素與血管加壓素應(yīng)用于膿毒癥休克患者病死事件的Meta分析

圖2 去甲腎上腺素與血管加壓素應(yīng)用于膿毒癥休克患者相關(guān)血流動力學(xué)與代謝的Meta分析

3 討論

膿毒癥休克是一種特殊類型的急性循環(huán)衰竭，其實質(zhì)為血管擴張性休克，主要由于多種機制作用，如大量一氧化氮(NO)釋放或大量K-ATP通道被激活等因素，血管始終處于擴張狀態(tài)[13]，如果單純液體復(fù)蘇不能恢復(fù)適當?shù)难獕汉团K器的灌注，應(yīng)盡早使用血管活性藥。不同的血管活性藥物由于不同的腎上腺素受體往往產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)[14]。盡管去甲腎上腺素被作為膿毒癥休克患者治療的一線藥物，血管加壓素被推薦為二線血管活性藥應(yīng)用[1]，但本Meta研究結(jié)果表明，二者在患者的28 d病死發(fā)生率、血流動力學(xué)(HR、MAP、SVRI)等無顯著區(qū)別，與 Russell等[6]的研究結(jié)果相仿。Daley等[15]通過對130例膿毒癥休克患者早期應(yīng)用去甲腎上腺素和血管加壓素對比研究指出，二者對平均動脈壓的升高也無明顯影響。

對于膿毒癥患者來說，迅速地增加氧的輸送和改善組織細胞的氧合對于提高其生存率至關(guān)重要[16]，但本文Meta分析結(jié)果表明，對膿毒癥患者應(yīng)用去甲腎上腺素和血管加壓素時，兩組患者的DO2、VO2和血乳酸沒有明顯區(qū)別。分析原因，考慮血乳酸水平的升高僅反映低灌注情況下無氧代謝的增加，而全身血流動力學(xué)狀態(tài)并不能完全反應(yīng)組織灌注情況[17];另一方面，循環(huán)中血管活性藥物的濃度和其藥理學(xué)作用機制復(fù)雜。有研究結(jié)果表明，重癥患者血清中血管加壓素與血流動力學(xué)參數(shù)無相關(guān)性[18]。

圖3 納入5項研究中患者病死發(fā)生率的漏斗圖分析

綜上所述，本研究結(jié)果表明，對于膿毒癥休克患者來說，與去甲腎上腺素應(yīng)用相比，血管加壓素并沒有降低患者的病死率，二者應(yīng)用在血流動力學(xué)的改善，以及在DO2、VO2和血乳酸變化上無明顯差別。但有文獻表明，與去甲腎上腺素相比，血管加壓素在膿毒癥患者早期應(yīng)用時可以改善患者的腎功能和降低序貫器官衰竭估計(SOFA)評分，而腎功能的早期改善是28 d 生存率的一個獨立預(yù)測因素[11，19]，或許二者的結(jié)合應(yīng)用有助于膿毒癥休克的改善。

本研究納入的RCT平均Jadad評分4分，提示研究質(zhì)量較高，但仍存在一定局限性。首先，由于本研究納入文獻限定為英文和中文，可能會有其他語種的一些RCT沒有納入，存在潛在的發(fā)表偏倚;其次，納入的5篇文獻，雖然總體上入選患者樣本量較大(共計1 799例)，但亞組分析樣本量較小，可能對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

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