上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液科，上海 200011

培門冬酶聯(lián)合地塞米松治療老年進(jìn)展期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究

劉雋 唐勇 程毅敏 姚一蕓 鄒麗芳 汪蕾 朱琦

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液科，上海 200011

背景與目的：進(jìn)展期淋巴結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL)是一種高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤，老年患者預(yù)后較差，目前仍無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。培門冬酶作為聚乙二醇包裹的天冬酰胺酶可誘導(dǎo)腫瘤性NK細(xì)胞凋亡，并且具有良好耐受性。本研究探討培門冬酶聯(lián)合地塞米松(pegaspargase combined with dexamethasone，PegAD)方案治療老年進(jìn)展期ENKTL (鼻型)的臨床療效和不良反應(yīng)。方法：15例老年患者均經(jīng)病理確診為ENKTL (鼻型)，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期，采用PegAD方案治療：培門冬酶2 500 U/(m2·d)，肌內(nèi)注射，第1天；地塞米松20 mg/d，靜脈滴注，第1～4天，21 d為1個(gè)療程。對(duì)該方案的臨床療效和安全性進(jìn)行分析和評(píng)估。結(jié)果：①15例患者共完成45個(gè)療程PegAD方案化療，中位化療3個(gè)療程，2例獲得完全緩解，7例達(dá)到部分緩解，總有效率為60%，總體平均生存時(shí)間10個(gè)月。②初治患者有效率75%明顯高于誘導(dǎo)化療失敗的難治性患者(75% vs 43%，P＜0.05)，而且初治患者平均生存時(shí)間長(zhǎng)于難治性患者(14個(gè)月 vs 6個(gè)月)。③PegAD方案化療的主要不良反應(yīng)為肝功能損害和凝血功能異常，其中3～4級(jí)肝功能損害發(fā)生率為20%，纖維蛋白原含量下降、凝血酶原時(shí)間或活化部分凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)的發(fā)生率達(dá)60%，血液學(xué)毒性輕微。結(jié)論：PegAD方案是治療老年進(jìn)展期ENKTL患者有效，且耐受性較好的化療方案。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤；老年患者；培門冬酶

在淋巴結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL)中，鼻型(nasal type)是2001年WHO淋巴造血組織腫瘤新分類中的獨(dú)立類型。ENKTL屬于非霍奇金淋巴瘤中一種少見的類型，但包括中國(guó)在內(nèi)的亞洲地區(qū)并不少見。相對(duì)于早期局限性ENKTL，進(jìn)展期患者對(duì)常規(guī)淋巴瘤化療方案反應(yīng)率較低且預(yù)后較差［1-3］，而老年進(jìn)展期ENKTL患者因其組織器官功能衰退以及并發(fā)癥較多等因素而成為臨床治療難題。因此，有必要尋找老年進(jìn)展期ENKTL患者可耐受的新型化療方案。近來研究報(bào)道顯示，進(jìn)展期ENKTL患者經(jīng)包含左旋門冬酰胺酶的化療方案治療后取得良好療效［4］，但左旋門冬酰胺酶多次靜脈內(nèi)用藥所導(dǎo)致的不良反應(yīng)(例如過敏反應(yīng)、胰腺炎和血栓等)限制了其在老年患者中的應(yīng)用。培門冬酶作為聚乙二醇包裹的天冬酰胺酶具有與左旋門冬酰胺酶相同的抗腫瘤機(jī)制，而且與左旋門冬酰胺酶相比，具有過敏反應(yīng)發(fā)生率低、半衰期長(zhǎng)和給藥方便等優(yōu)點(diǎn)［5］。2011年1月—2012年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液科采用培門冬酶聯(lián)合地塞米松(pegaspargase combined with dexamethasone，PegAD)方案治療15例老年進(jìn)展期鼻型ENKTL患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

15例老年鼻型ENKTL患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，其中男性10例，女性5例；年齡61～75歲，平均65歲；臨床分期(Ann Arbor-Cotswolds分期)：ⅢB期6例，ⅣB期9例；初治患者8例，誘導(dǎo)化療失敗的難治性患者共7例，曾用過的化療方案包括CMOP、CEOP、COP等，療程數(shù)2～4(中位數(shù)為3)；患者全身功能狀態(tài)ECOG評(píng)分0～2分(表1)；經(jīng)簽署化療知情同意書后，給予PegAD方案治療。

表 1 臨床資料Tab. 1 Patient baseline characteristics

1.2 治療方案

PegAD方案：培門冬酶2 500 U/(m2·d)，肌內(nèi)注射，第1天；地塞米松20 mg/d，靜脈滴注，第1～4天，21d為1個(gè)療程?；熐邦A(yù)防惡心嘔吐，常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑(恩丹西酮或格拉司瓊)。治療前后及過程中密切觀察患者的臨床表現(xiàn)并作血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、B超、影像學(xué)等檢查，以此作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，按照WHO惡性淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床評(píng)估［6］，療效包括完全緩解(CR)：癥狀緩解、陽性體征消失，持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)：腫塊減小50%以上并持續(xù)4周以上，無新的病變出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：癥狀減輕或緩解，腫塊縮小不足50%，或腫塊增大25%以下，無新的病變出現(xiàn)；疾病進(jìn)展(PD)：腫塊增大25%以下，或有新的病變出現(xiàn)。總體有效率(OR)為CR加PR。生存時(shí)間計(jì)算：患者接受PegAD方案治療的第1天至患者失訪日或死亡日；平均生存時(shí)間(月)=病例總的生存時(shí)間/病例數(shù)；不良反應(yīng)則按照WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，將全部數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效和平均生存時(shí)間

15例老年進(jìn)展期ENKTL患者共接受45個(gè)療程的PegAD方案治療，中位療程數(shù)3個(gè)(1～6個(gè))，2例獲得CR(2/15)，7例達(dá)到PR(7/15)，有效率為60%，總體平均生存時(shí)間為10個(gè)月；8例初治患者接受化療的中位療程數(shù)3個(gè)(2～6個(gè))，其中2例獲得CR(2/8)，4例達(dá)到PR(4/8)，有效率為75%，平均生存時(shí)間為14個(gè)月；7例難治性患者接受化療的中位療程數(shù)2個(gè)(1～4個(gè))，無患者獲得CR，3例達(dá)到PR(3/7)，有效率為43%，平均生存時(shí)間為6個(gè)月；顯示初治患者的療效優(yōu)于誘導(dǎo)化療失敗的難治性患者(P＜0.05，表2)。

表 2 PegAD治療方案的臨床療效和平均生存時(shí)間Tab. 2 Response and survival time after PegAD therapy in elderly patients with ENKTL

2.2 不良反應(yīng)

PegAD化療方案的主要不良反應(yīng)為肝功能損害和凝血功能異常，3～4級(jí)肝功能損害發(fā)生率為20%，纖維蛋白原含量下降、凝血酶原時(shí)間或活化部分凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)的發(fā)生率達(dá)60%，各有1例患者發(fā)生3～4級(jí)白細(xì)胞和血小板減少，另有4例患者出現(xiàn)1～2級(jí)惡心、嘔吐等消化道癥狀，此外，各有1例患者出現(xiàn)1～2級(jí)心臟、腎臟和周圍神經(jīng)不良反應(yīng)(表3)。值得一提的是，無一例患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)、淀粉酶升高或治療相關(guān)性胰腺炎。

表 3 PegAD治療方案的不良反應(yīng)Tab. 3 Toxicity of PegAD in the treatment of elderly patients with relapsed NHL

3 討 論

進(jìn)展期ENKTL治療以化療為主，但各種傳統(tǒng)化療方案(如CHOP及CHOP樣含蒽環(huán)類藥物的化療方案)在進(jìn)展期患者所取得的整體療效并不理想，而老年ENKTL患者的預(yù)后更差。由于淋巴細(xì)胞包括NK/T本身缺少門冬酰胺合成酶，以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的解救化療方案取得較好療效［7-9］，但老年患者由于其化療耐受性較差，通常不適用含左旋門冬酰胺酶強(qiáng)烈化療方案(如SMILE方案等)，必須另辟蹊徑積極尋找適合老年ENKTL的治療方案。培門冬酶是門冬酰胺酶的聚乙二醇偶聯(lián)化合物，不僅保持了左旋門冬酰胺酶的活性,同時(shí)降低了蛋白質(zhì)的免疫原性, 其半衰期長(zhǎng)達(dá)6 d，避免了患者反復(fù)注射的痛苦,也減少了過敏反應(yīng)的發(fā)生概率。與左旋門冬酰胺酶相比，培門冬酶毒性和不良反應(yīng)發(fā)生率較低［10］。國(guó)內(nèi)外已多個(gè)治療小組應(yīng)用含培門冬酶的化療方案治療中高度惡性淋巴瘤，取得了較為滿意的臨床療效［11-13］。本研究采用PegAD方案治療15例老年進(jìn)展期ENKTL患者，結(jié)果顯示有效率為60%，平均生存時(shí)間為10個(gè)月，其中初治患者的療效較為理想，有效率達(dá)75%，平均生存時(shí)間為14個(gè)月，部分患者至今仍無病生存，提示PegAD方案可治愈部分初治老年ENKTL患者。雖然誘導(dǎo)化療失敗的難治性患者的緩解率較低，但仍有部分難治性患者取得PR，顯示PegAD方案具有一定逆轉(zhuǎn)耐藥的能力。老年患者由于其器官功能的退化，化療的不良反應(yīng)與整體療效密切相關(guān)，而既往研究發(fā)現(xiàn)培門冬酶的主要不良反應(yīng)也都可以通過積極治療得到有效控制［14-15］。本研究結(jié)果顯示，PegAD方案的主要不良反應(yīng)為肝功能損害和凝血功能異常，但通過積極支持治療，未導(dǎo)致化療相關(guān)死亡。重要的是，血液學(xué)毒性以及心臟、腎臟和周圍神經(jīng)不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，而且發(fā)生率較低。這些結(jié)果均提示，老年ENKTL對(duì)PegAD方案耐受性良好。

雖然本研究的樣本量較少，遠(yuǎn)期療效的數(shù)據(jù)也不充分，但這個(gè)方案對(duì)治療老年進(jìn)展期ENKTL仍具有積極意義，若將該方案與新型靶向藥物結(jié)合，有望進(jìn)一步提高老年ENKTL患者臨床療效和長(zhǎng)期生存率。

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Clinical study on pegaspargase combined with dexamethasone in the treatment of elderly patients with extranodal NK/T-cell lymphoma

LIU Juan, TANG Yong, CHEN Yi-min, YAO Yi-yun, ZOU Lifang, WANG Lei, ZHU Qi (Department of Hematology, Shanghai 9thPeople’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China)

ZHU Qi E-mail: zhuqi70@hotmail.com

Background and purpose: Advanced extranodal NK/T-cell lymphoma is a highly aggressive disease with a grim prognosis in elderly patients. No therapeutic strategy is currently identified in these setting of patients. Pegaspargase formed by covalently attaching polyethylene glycol to asparaginase has been shown to induce apoptosis of tumoral NK cells in vitro and well tolerated. This clinical study was to investigate the clinical efficacy and toxicity of pegaspargase combined with dexamethasone (PegAD) regimen in the treatment of elderly patients with extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (ENKTL). Methods: A total of 15 elderly patients with pathologically diagnosed ENKTL and presented with Ann Arbor stage Ⅲ-Ⅳ were treated with PegAD regimen, which consisted of pegaspargase 2 500 U/(m2·d) given as intramuscular injection on day 1 and dexamethasone 20 mg/d administered intravenously on day1 through 4. The PegAD regimen was repeated every 21 days. Clinical efficacy and safty profiles of PegAD regimen was systemically reviewed and analysed. Results: ① All the 15 patients

a total of 45 cycles of PegAD regimen. The median cycles was 3. Two patients achieved complete response, while seven cases obtained partial response. The overall response rate was 60%. The median survival time was 10 months. ②In newly diagnosed patients, overall response rate (OR) reached 75%, which was significantly higher than that in refractory cases, whose OR were 43% (P＜0.05). In addition, the median survival duration of newly diagnosed patients was longer than that of refractory cases, whose median survival time was 14 and 6months, respectively. ③The major adverse events was liver dysfunction and disturbances of blood coagulation with grade 3-4 hepatitis in 20% cases and low levels of fibrinogen aswell as prolonged PT and APTT in 60% patients. However, hematologic toxicities were moderate. Conclusion: PegAD regimen was an effective and well tolerated therapeutic schedule for elderly patients with ENKTL.

Extranodal NK/T-cell lymphoma; Elderly patients; Pegaspargase

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.04.010

R733.1

：A

：1007-3639(2013)04-0298-04

2013-02-01

2013-03-15）

朱琦 E-mail:zhuqi70@hotmail.com