邱 華 毛德文 胡振斌

肝淀粉樣變性（hepatic amyloidosis，HA）是以淀粉樣物質主要沉積于肝臟，進而導致相關臨床表現(xiàn)的一類罕見性疾病。該病缺乏特異性的臨床及影像學表現(xiàn)，容易漏診或誤診?，F(xiàn)報道我院收治的1例HA患者，并結合文獻復習如下。

病例摘要 患者女性，50歲。因乏力、腹脹、上腹部不適5月于2012年4月10日入院。緣于2011年11月10日體檢時超聲發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，血清ALT 31U/L、AST 28U/L、堿性磷酸酶（ALP）163U/L、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）264U/L，無不適癥狀?；颊叨嗉裔t(yī)院診治，均未能明確病因。2012年4月出現(xiàn)乏力、腹脹，休息不能緩解，肝臟進一步腫大，遂來我院診治?；颊呒韧薪Y腸息肉史，否認飲酒史，無心、腦、肺、腎等臟器慢性病史，否認其他家族病史。查體：面色晦暗，皮膚、鞏膜無黃染，無肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未捫及腫大，腹部略飽滿，肝下界右肋下4cm，劍突下6cm，質硬，無觸痛，脾左肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查：總膽紅素（TBIL）35.1μmol/L、直接膽紅素（DBiL）21.7μmol/L、ALT 136U/L、AST 155U/L、ALP 276U/L、γ-GT 378U/L、尿素氮（BUN）6.2mmol/L、肌酐（Cr）91μmol/L、總膽固醇（TC）9.15 mmol/L、甘油三酯（TG）8.32mmol/L、凝血酶原活動度（PTA）63.42%、血沉94mm/h、α1-抗胰蛋白酶3.89g/L、降鈣素原 0.517ng/ml、C反應蛋白31mg/L、銅蘭蛋白0.63g/L、血清銅24.3μmol/L，血清腫瘤標志物均陰性，病毒性肝炎血清標志物及抗EB病毒（EBV）IgM、抗巨細胞病毒（CMV）IgM抗體均陰性，自身免疫性肝病抗體測定均為陰性。腹部超聲提示：肝實質回聲增粗；CT提示：肝臟體積增大，表面光滑，門脈期及延遲期肝實質強化不均勻（圖1~3）。肝穿刺病理學檢查：肝組織竇周隙內大量粉紅色細顆粒無結構物質沉積（圖4A），肝板受壓萎縮變窄，少量肝細胞內色素顆粒沉著（圖4B），肝竇內炎細胞浸潤不明顯；匯管區(qū)輕度擴大，纖維組織增生不顯著，炎細胞浸潤不明顯，未見界面炎。診斷為原發(fā)性肝淀粉樣變性。給予復方甘草酸苷、思美泰等治療，患者病情迅速惡化，住院20天后出現(xiàn)大量腹水、高黃疸及凝血機制異?；濼BiL/DBIl216.8/171.6μmol/L、ALT 234U/L、AST163U/L，ALP 559U/L、γ-GT 872U/L、PTA 52%，共行2次血漿置換術治療，病情無好轉，自行出院。電話隨訪于2012年5月16日死亡。

圖1 肝臟平掃 肝臟體積增大，形態(tài)規(guī)整，肝表面光滑，肝實質密度均勻

圖2 肝臟增強掃描 門脈期示肝實質強化不均勻，可見多發(fā)斑片狀強化影

圖3 肝臟增強掃描 延遲期示肝實質強化不均勻，可見多發(fā)斑片狀強化影

圖4 肝組織病理學檢查 肝組織竇周隙內大量粉紅染細顆粒無結構物質，肝板受壓萎縮變窄（A），少量肝細胞內色素顆粒沉著（B），肝竇內炎細胞浸潤不明顯（剛果紅染色 ×200）

討論 淀粉樣變是有可溶性血清淀粉樣物質以不溶性纖維形式沉積于細胞外間質中引起的一組疾病。其發(fā)病機制目前尚不明確，多認為與抗原/抗體免疫機制紊亂有關[1]。肝淀粉樣變是系統(tǒng)性淀粉樣變的一部分。目前，根據(jù)纖維蛋白前體的種類不同，主要分為3型：（1）淀粉樣輕鏈（amyloid light chain，AL）型，曾稱原發(fā)性淀粉樣變。AL來自免疫刺激下單克隆漿細胞過量產生的免疫球蛋白，常為免疫球蛋白輕鏈恒區(qū)片段；（2）淀粉樣A蛋白（amyloid associated protein，AA）型，曾稱繼發(fā)性淀粉樣變，其發(fā)生與炎癥刺激后血清AA濃度升高，并持續(xù)處于高水平，AA在組織中沉積有關。因此，AA型常繼發(fā)于慢性炎癥性疾病，如克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病及結核等；（3）遺傳性淀粉樣變型，曾稱家族性淀粉樣變，因遺傳基因突變而導致淀粉樣蛋白沉積于肝臟而形成，這些淀粉樣蛋白包括淀粉樣甲狀腺素結合蛋白（ATTR）、淀粉樣纖維蛋白原Aα 鏈（AFib）、淀粉樣載脂蛋白A1（Apo A1）、淀粉樣半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C（ACys）等[2]。

肝淀粉樣變發(fā)病隱匿，缺乏特異性的臨床及影像學表現(xiàn)，唯一確診方法是肝穿刺組織病理學檢查，剛果紅染色為陽性。根據(jù)國內外報道，我們總結了本病的一些共性特征[3~6]：本病好發(fā)于40歲以上中老年，男女構成比約為2:1；臨床癥狀主要為乏力、納差、上腹脹滿；體征主要有肝脾腫大、腹水、黃疸、消瘦、雙下肢水腫等，而實驗室檢查大多表現(xiàn)為γ-GT及ALP上升，肝功能、凝血功能大多正常，或輕度異常改變，當出現(xiàn)黃疸及凝血功能障礙時往往提示預后較差；B超、CT、MRI檢查有助于發(fā)現(xiàn)肝臟病變或作為輔助診斷依據(jù)，但缺乏特征性。由于肝穿刺組織活檢存在較高出血風險，甚至可能導致死亡，因此臨床需慎重進行。近年一些學者在無創(chuàng)性檢測技術方面做了一些有益的嘗試：如123I放射性同位素標記SAP可無創(chuàng)性測定全身淀粉樣物質沉積的類型及程度，其診斷AA型、AL型及ATTR型系統(tǒng)性淀粉樣變的敏感度分別為90%、90%和48%，特異性為93%[7]。LovatL等[8]應用123I放射性同位素標記SAP測定了484例系統(tǒng)性淀粉樣變患者，最終診斷了AA型肝淀粉樣變25例、AL型98例、遺傳型1例，SAP診斷結果與肝穿刺組織活檢結果完全一致。Youn MS等[9]觀察18F-脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT鑒別診斷多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的AL型肝淀粉樣變的價值，結果發(fā)現(xiàn)當選擇最大標準攝取值（SUVmax）為7.1時，肝臟18F-FDG 彌漫性攝取增加，而其他臟器無改變，具有一定的診斷及鑒別診斷價值。Loustaud-Ratti VR等[10]研究瞬時彈性波掃描對肝淀粉樣變的診斷價值，結果表明在排除肝纖維化、肝硬化情況下，肝硬度（liver stiffness）>17.3kPa對AL型肝淀粉樣變具有較高的診斷特異度和靈敏度。

目前，主張針對不同類型的淀粉樣變采用不同的治療方法。對于AL型主要有干細胞移植和化療兩種治療方法。其中早期給予自體干細胞移植可清除能產生淀粉樣輕鏈的漿細胞，控制病情發(fā)展；常采用馬法蘭與潑尼松（MP）聯(lián)合方案化療，并可聯(lián)合長春新堿、卡氮芥、環(huán)磷酰胺等。Girnius S等[11]采用大劑量馬法蘭聯(lián)合自體干細胞移植治療能顯著延遲AL型肝淀粉樣變患者的生存期。AA型肝淀粉樣變在控制慢性炎癥和感染性原發(fā)疾病后，肝淀粉樣變可隨之減輕。另可給予秋水仙堿、二甲亞砜等抑制淀粉樣A蛋白合成、促進降解。Cui D[12]等發(fā)現(xiàn)應用雷公藤能通過抑制白細胞介素-6產生，顯著降低AA型淀粉樣變小鼠血清淀粉樣蛋白A（SAA）含量，減少淀粉樣A蛋白的組織沉積。在遺傳性淀粉樣變中，ATTR型和AFib型等肝淀粉樣變，建議早期給予肝移植治療，既可以改善肝臟功能，又能終止淀粉樣蛋白前體的供給，控制病情的發(fā)展。

本病在確定診斷后中位生存期僅13個月，但個體差異較大，與分型及主要受累器官等有關。與AL型肝淀粉樣變比，AA型預后更差。通過減少淀粉樣蛋白前體的肝內沉積可以改善所有類型患者的預后[8]。

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[5]高福生，劉賓.原發(fā)性肝淀粉樣變性臨床報告.醫(yī)師進修雜志，2005，28（3）:60-61.

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[9]Youn MS，Joon YC，Cheol HB，et al.18F-FDG PET/CT in primary AL hepatic amyloidosis associated with multiple myeloma.Korean J Radiol，2011，12（5）:634-637.

[10]Loustaud-Ratti VR，Cypierre A，Rousseau A，et al.Non-invasive detection of hepatic amyloidosis:FibroScan，a new tool.Amyloid，2011，18（1）:19-24.

[11]Girnius S，Seldin DC，Skinner M，et al.Hepatic response after high-dose melphalan and stem cell transplantation in patients with AL amyloidosis associated liver disease.Haematologica，2009，94（7）:1029-1032.

[12]Cui D，Hoshii Y，Kawano H，et al.Experimental AA amyloidosis in mice is inhibited by treatment with triptolide，a purified traditional Chinese medicine.Int Immunopharmacol，2007，7（9）:1232-1240.