王 超，黃焰根，孟衛(wèi)東

（東華大學(xué) 生態(tài)紡織教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201620）

?；Ｗo(hù)的4-氨基-3，4-二氫-1（2H）-萘酮的立體選擇性還原反應(yīng)

王 超，黃焰根，孟衛(wèi)東

（東華大學(xué) 生態(tài)紡織教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201620）

1，2，3，4-四氫-1-萘胺及其衍生物是一類重要的藥物合成中間體.從光學(xué)純的（R）-和（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺出發(fā)，首先經(jīng)乙酰化、苯甲?；袜彵蕉柞；磻?yīng)制備相應(yīng)酰胺，然后在高錳酸鉀作用下氧化生成了氨基萘酮衍生物，收率為65%～85%.這些不同?；Ｗo(hù)的氨基萘酮衍生物經(jīng)硼氫化鈉（NaBH4）和二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）還原后得到兩種構(gòu)型的氨基萘醇混合產(chǎn)物，經(jīng)二維核磁共振氫譜的核磁歐沃豪斯效應(yīng)（NOE）推斷，此還原反應(yīng)的主產(chǎn)物是順式構(gòu)型的氨基萘醇，當(dāng)（R）-或（S）-鄰苯二甲酰化的氨基萘酮經(jīng)DIBAL-H還原后主產(chǎn)物為順式的氨基萘醇4ca和7ba，其非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量（de）百分比分別為92.6%和98.2%.

1，2，3，4-四氫-1-萘胺；氧化；還原；順式構(gòu)型；光學(xué)純

手性胺是眾多具有重要生物活性化合物分子結(jié)構(gòu)中的組成部分，在天然生物堿和氨基酸及其衍生物、藥物、除草劑和殺蟲(chóng)劑等分子中都存在著這一結(jié)構(gòu)片段.同時(shí)，光學(xué)純的胺在現(xiàn)代藥物中是一類重要的合成砌塊，也是極具應(yīng)用價(jià)值的拆分劑.1，2，3，4-四氫-1-萘胺及其衍生物是一類重要的藥物合成中間體，如圖1所示，一直以來(lái)在新藥合成領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用.圖1（a）化合物是一類治療肥胖癥及精神性疾病藥物的中間體［1］，圖1（b）化合物是一類酪氨酸激酶Jak3抑制劑，對(duì)器官移植、自身性免疫疾病及肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病具有良好的治療效果［2-4］，圖1（c）化合物是抗抑郁癥的暢銷藥物舍曲林，這些化合物結(jié)構(gòu)中都含有四氫萘胺結(jié)構(gòu)片段［5-6］.

圖1 含有1，2，3，4-四氫-1-萘胺結(jié)構(gòu)的藥物分子Fig.1 The drug molecules containing the structure of 1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-amine

本文采用光學(xué)純的（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺（簡(jiǎn)稱（S）-1）和（R）-1，2，3，4- 四氫-1-萘胺（簡(jiǎn)稱（R）-1）為起始原料，與乙酸酐、苯甲酰氯和鄰苯二甲酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)，再經(jīng)氧化反應(yīng)得到具有光學(xué)活性的氨基萘酮3和6，在后續(xù)的還原反應(yīng)中，期望在分子中已有手性中心的誘導(dǎo)下，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)羰基的立體選擇性還原，從而構(gòu)建新的手性中心.在不同?；Ｗo(hù)下的氨基萘酮3和6中的羰基經(jīng)硼氫化鈉（NaBH4）或二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）還原反應(yīng)，結(jié)果顯示，在空間位阻相對(duì)較大的鄰苯二甲?；Ｗo(hù)下，經(jīng)DIBAL-H還原后得到的氨基醇4ca和7ba的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量（de）百分比分別為92.6% 和98.2%，其構(gòu)型經(jīng)二維核磁共振氫譜的核磁歐沃豪斯效應(yīng)（NOE）推斷皆為順式構(gòu)型，反應(yīng)線路如式1所示.

式1 （R）-或（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺立體選擇性合成氨基萘醇Scheme 1 Stereoselective synthesis of aminonaphthyl alcohol with（R）-or（S）-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-amine

1 試 驗(yàn)

1.1 藥品、儀器與測(cè)試方法

藥品：（R）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺按文獻(xiàn)［7］方法自制（對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量（ee）百分比為99%以上）；DIBAL-H 的正己烷溶液和硼氫化鈉購(gòu)自阿拉丁試劑（上海）有限公司；其他化學(xué)試劑和溶劑購(gòu)自上海國(guó)藥集團(tuán)，部分經(jīng)純化處理后使用.

儀器與測(cè)試方法：紅外光譜由Thermo Nicolet-380型紅外光譜儀測(cè)定，采用KBr壓片法作膜片；1H NMR由Bruker AV400（400 MHz）型核磁共振儀測(cè)定，TMS作為內(nèi)標(biāo)；de百分比由Varian-310型LC-MS測(cè)定；熔點(diǎn)由WRS-2A型微機(jī)熔點(diǎn)儀測(cè)定；旋光度由美國(guó)Rudolph Research全自動(dòng)旋光儀測(cè)定.

1.2 合成方法

1.2.1 酰胺的制備

（1）乙?；磻?yīng)［8］.依次將（S）-1（9.06 g，61.6 mmol）的二氯甲烷（150 m L）溶液、三乙胺（4.37 g，71.6 mmol）加入250 m L的三頸瓶中，冷卻至0℃，用滴液漏斗緩慢加入乙酸酐（7.55 g，74.0 mmol），在0℃下反應(yīng)4 h，然后加入30 m L水使反應(yīng)混合物完全溶解，用二氯甲烷（300 m L）萃取3次，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾、濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析（V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝2∶1）純化后得到酰胺2a（11.14 g，收率95.6%）.熔點(diǎn)：154.5～155.3℃；［α］28D-311.2°（c 0.67，CHCl3）；IR（KBr，v／cm-1）：3 437，3 214，3 043，2 939，2 843，1 637，1 551，1 440，762，729，612；1H NMR（CDCl3）δ：7.26（t，J＝4.5 Hz，1 H），7.22～7.13（m，2 H），7.13～7.07（m，1 H），5.75（s，1 H），5.17（dd，J＝13.4，5.5 Hz，1H），2.84～2.70 （m，2H），2.01（s，3H），1.92～1.69（m，4H）.

1.2.2 氧化反應(yīng)［6］

將化合物5b（14.38 g，49.4 mmol）溶于丙酮（105 m L）中，加入硫酸鎂（14.00 g）和水（35 m L）后，冷卻至5℃，在冷卻狀態(tài)下2 h內(nèi)少量多次加入高錳酸鉀（23.23 g，147 mmol），保持反應(yīng)體系溫度在35℃以下.然后加熱混合物體系至40～50℃并保持40 min.過(guò)濾，濾餅用丙酮（50 m L）洗滌5次，合并濾液后蒸除其中的丙酮，水相用二氯甲烷（450 m L）萃取3次，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾、濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析（V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝1∶1）純化后得到氨基酮6b（12.21 g，收率84.9%）.

1.2.3 還原反應(yīng)

（1）NaBH4還原酮［10］.將化合物6b（0.43 g，1.45 mmol）溶于甲醇（150 m L）中，冷卻至0℃，然后緩慢向其中加入NaBH4（0.45 g，11.9 mmol），在0℃下攪拌3 h.飽和氯化銨溶液（15 m L）淬滅3次，濃縮除去甲醇，再用二氯甲烷（60 m L）萃取3次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾、濃縮.粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析（V（二氯甲烷）∶V（甲醇）＝40∶1）純化后得到氨基醇7ba／7bb（0.40 g，收率94.3%）.

（2）DIBAL-H 還原酮.將化合物6b（1.12 g，3.80 mmol）在氮?dú)鈿夥罩腥苡谒臍溥秽?5 m L），冷卻至-78℃，緩慢注入DIBAL-H的正己烷溶液（1mol／L，10 m L），反應(yīng)2 h，用1 mol／L鹽酸（10 m L）淬滅2次，濃縮除去四氫呋喃和正己烷，再用二氯甲烷（60 m L）萃取3次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾、濃縮.粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析（V（二氯甲烷）∶V（甲醇）＝30∶1）純化后得到氨基醇7ba／7bb（1.01 g，收率91.2%）.

化合 物 4aa IR（KBr，v／cm-1）：3 277，3 070，2 936，2 862，1 643，1 546，1 445，1 372，1 270，1 074，784，740；1H NMR（CDCl3）δ：7.45～7.26（m，4H），6.12（s，1H），5.09～5.07（m，1H），4.76～4.74（m，1H），2.40（s，1H），1.98～1.85（m，6 H），1.33～1.26（m，1 H）；LC-MS Found：205.7 ［M＋H］＋，calcd for C12H15NO2：205.7［M＋H］＋.

化合物4ab1H NMR（CDCl3）δ：7.47～6.78（m，4H），6.47（d，J＝7.8 Hz，1H），4.99（t，J＝8.7 Hz，1 H），4.58（t，J＝9.2 Hz，1 H），1.73～1.41（m，7H）； LC-MS Found：205.7 ［M＋H］＋，calcd for C12H15NO2：205.7［M＋H］＋.

化合物4bb1H NMR（CDCl3）δ：7.98（d，J＝9.2 Hz，2 H），7.76～7.25（m，7 H），5.54（t，J＝8.9 Hz，1 H），5.04（t，J＝7.8 Hz，1H），2.73～2.29（m，4 H）；LC-MS Found：265.9［M-H］＋，calcd for C18H15NO3：265.9［M-H］＋.

化合物4cb1H NMR（CDCl3）δ：7.85～6.75（m，8H），5.65（s，1H），5.47（t，J＝8.7 Hz，1H），4.81（t，J＝9.3 Hz，1H），2.52～2.21（m，2H），2.19～1.65（m，2H）；LC-MS Found：293.9 ［M＋H］＋，calcd for C18H15NO3：293.9［M＋H］＋.

化合物7ab1H NMR（CDCl3）δ：7.84（d，J＝7.6 Hz，2 H），7.61～7.23（m，7 H），5.25（t，J＝8.9 Hz，1 H），4.78（t，J＝9.7 Hz，1H），2.49～2.23（m，3H），1.75～1.49 （m，1 H）；LC-MS Found：265.9 ［M-H］＋，calcd for C18H15NO3：265.9［M-H］＋.

化合物7bb1H NMR（CDCl3）δ：7.89～7.05（m，8 H），5.74 （s，1 H），5.62 （t，J＝9.8 Hz，1 H），4.91（t，J＝8.4 Hz，1H），2.51～2.05（m，2 H），1.50～1.23（m，2 H）；LC-MS Found：293.9［M＋H］＋，calcd for C18H15NO3：293.9［M＋H］＋.

2 結(jié)果與討論

以光學(xué)純的（S）-1和（R）-1為起始原料，經(jīng)乙?；?、苯甲酰化或鄰苯二甲?；磻?yīng)后得到酰基保護(hù)的四氫萘胺2a，2b，2c，5a，5b，然后在 KMnO4作用下將這些化合物中4位的—CH2—氧化生成氨基萘酮類化合物3a，3b，3c，6a，6b，所有產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜和核磁共振氫譜得到確認(rèn).值得指出的是，在上述兩步反應(yīng)中生成的產(chǎn)物未觀察到有明顯的消旋化現(xiàn)象.

這些光學(xué)純的氨基萘酮經(jīng)金屬氫化物還原劑還原后所得氨基萘醇產(chǎn)物，反應(yīng)的立體選擇性及收率如表1所示.由表1可知，該還原反應(yīng)的立體選擇性隨著底物中手性碳原子上酰氨基團(tuán)空間位阻的增大而增強(qiáng)，立體選擇性也隨著還原劑體積的增大而增強(qiáng)，并且與手性碳原子的構(gòu)型有關(guān).總體而言，R構(gòu)型的底物還原所得產(chǎn)物的立體選擇性優(yōu)于S構(gòu)型的底物所得產(chǎn)物.

表1 酰氨基萘酮的立體選擇性還原反應(yīng)Table 1 Stereoselective reduction of acyl aminonaphthyl ketones

表1所示的還原產(chǎn)物氨基醇的立體異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)分離異構(gòu)體混合物后由二維核磁共振氫譜推斷.將由S構(gòu)型的底物3c還原所得到的立體異構(gòu)體之比為26∶1的混合物（編號(hào)8）經(jīng)柱層析分離純化后分別得到兩個(gè)純化合物4ca和4cb，同樣地，將R構(gòu)型的底物6b還原所得到的立體異構(gòu)體之比為112∶1的混合物（編號(hào)10）經(jīng)柱層析分離純化后得到了純的主產(chǎn)物7ba.產(chǎn)物4ca，4cb和7ba的二維核磁共振氫譜如圖2所示.由圖2（a）發(fā)現(xiàn)，4ca中化學(xué)位移在5.44（H—C—O上的H）處的信號(hào)與化學(xué)位移在4.78（H—C—N上的H）處的信號(hào)相互間存在NOE作用，故—OH處在六員環(huán)上與酰氨基團(tuán)相同的一面，即4ca絕對(duì)構(gòu)型如圖3（a）所示，為順式構(gòu)型.由圖2（b）發(fā)現(xiàn)，4cb中化學(xué)位移在5.47（H—C—O上的H）處的信號(hào)與化學(xué)位移在4.79（H—C—N上的H）處的信號(hào)基本無(wú)相干性，無(wú)NOE作用，故—OH處在六員環(huán)上與酰氨基團(tuán)相反的一面，即其絕對(duì)構(gòu)型如圖3（b）所示的反式構(gòu)型.

由圖2（c）發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物7ba中化學(xué)位移在5.43（H-C—O上的 H）處信號(hào)與化學(xué)位移在4.76（H—C—N上的H）處的信號(hào)存在著NOE作用，表明這兩個(gè)氫原子處于六員環(huán)的同一面，即—OH與酰氨基團(tuán)處于六員環(huán)的同一面，故其絕對(duì)構(gòu)型為如圖3（c）所示的順式構(gòu)型.

圖3 還原產(chǎn)物4ca，4cb和7ba的NOEFig.3 NOE of the reduction products 4ca，4cb and 7ba

通過(guò)對(duì)不同保護(hù)基取代下的還原主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的一維核磁氫譜進(jìn)行比較，可以發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酰保護(hù)的還原產(chǎn)物4ca和4cb在化學(xué)位移5.47（H—C—O上的H）處和4.81（H—C—N上的H）處的信號(hào)由4ca的多重峰變?yōu)?cb的三重峰；同樣，產(chǎn)物7ba和7bb的對(duì)比可知，在化學(xué)位移5.56（H—C—O上的H）處和4.92（H—C—N上的H）處的信號(hào)由7ba的多重峰變?yōu)?bb的三重峰.這說(shuō)明還原主產(chǎn)物4ca和7ba中兩個(gè)手性碳原子上的氫原子除受到鄰位—CH2—作用裂分為三重峰外，還受到彼此之間的作用而進(jìn)一步裂分，而還原副產(chǎn)物4cb和7bb中兩個(gè)手性碳原子上的氫原子只受到鄰位—CH2-作用裂分為三重峰，由此也可以判斷還原主產(chǎn)物為順式構(gòu)型和副產(chǎn)物為反式構(gòu)型.

由苯甲?；Ｗo(hù)的還原產(chǎn)物7aa和7ab在化學(xué)位移5.54（H—C—O上的 H）處和5.05（H—C—N上的H）處的信號(hào)由7aa的多重峰變?yōu)?ab的三重峰；同樣，產(chǎn)物4ba和4bb對(duì)比可知，在化學(xué)位移5.39（H—C—O上的H）處和4.86（H—C—N上的H）處的信號(hào)由4ba的多重峰變?yōu)?bb的三重峰.這說(shuō)明還原主產(chǎn)物7aa和4ba中兩個(gè)手性碳原子上的氫原子除受到鄰位—CH2—作用裂分為三重峰外，還受到彼此之間的作用而進(jìn)一步裂分，而還原副產(chǎn)物7ab和4bb中兩個(gè)手性碳原子上的氫原子只受到鄰位—CH2—作用裂分為三重峰.由此推斷在苯甲?；Ｗo(hù)下，還原反應(yīng)中的立體選擇性與鄰苯二甲?；Ｗo(hù)下的反應(yīng)是一致的，即還原主產(chǎn)物為順式構(gòu)型和副產(chǎn)物為反式構(gòu)型.

同樣地，由乙?；Ｗo(hù)的還原產(chǎn)物4aa和4ab在化學(xué)位移4.99（H—C—O 上的 H）處和4.58（H—C—N上的H）處的信號(hào)由4aa的多重峰變?yōu)?ab的三重峰.這說(shuō)明還原主產(chǎn)物4aa中兩個(gè)手性碳原子上的氫原子除受到鄰位—CH2—作用裂分為三重峰外，還受到彼此之間的作用而進(jìn)一步裂分，而還原副產(chǎn)物4ab中兩個(gè)手性碳原子上的氫原子只受到鄰位—CH2—作用裂分為三重峰.由此推斷乙?；Ｗo(hù)下的還原產(chǎn)物4aa和4ab的構(gòu)型分別為順式構(gòu)型和反式構(gòu)型，其立體選擇性與上述兩類反應(yīng)是一致的.

這些研究結(jié)果表明，在還原反應(yīng)中，受到底物中已知構(gòu)型手性碳原子上基團(tuán)的空間位阻效應(yīng)的影響，還原劑選擇性地從與酰氨基團(tuán)處于反式的一面進(jìn)攻羰基，進(jìn)而生成的產(chǎn)物以順式構(gòu)型為主，且酰氨基團(tuán)和還原劑的體積越大，反應(yīng)的立體選擇性越強(qiáng).

3 結(jié) 語(yǔ)

本文由光學(xué)純的（R）-和（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘胺出發(fā)，用不同的酰化基團(tuán)制備酰胺后，再由高錳酸鉀氧化生成相應(yīng)的光學(xué)純氨基萘酮，發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)過(guò)程中構(gòu)型保持不變.然后將這些不同?；Ｗo(hù)的氨基萘酮分別用NaBH4和DIABL-H還原，結(jié)果得到兩種構(gòu)型的氨基萘醇混合產(chǎn)物，經(jīng)二維核磁共振氫譜的NOE效應(yīng)以及一維核磁共振氫譜部分峰型差別推斷，此還原反應(yīng)的主產(chǎn)物是順式構(gòu)型的氨基萘醇.該還原反應(yīng)的立體選擇性隨著酰氨基團(tuán)和還原劑的體積增大而增強(qiáng)，當(dāng)酰氨基團(tuán)為鄰苯二甲酰氨基、還原劑為DIABL-H時(shí)，還原后主產(chǎn)物4ca和7ba的de百分比分別為92.6%和98.2%.運(yùn)用這一策略，本文所合成的光學(xué)純的氨基萘醇類化合物，可作為合成中間體用于藥物的合成.

［1］STROBAEK D，HOUGAARD C.Inhibitory gating modulation of small conductance Ca2＋-activated K＋channels by the synthetic compound NS 8593 reduces IAHP in hippocampal CA1 neurons［J］.Mol Pharmacol，2006，70（5）：1771-1782.

［2］CKUN F M，LIU X P.In vivo toxicity and pharmacokinetic features of the Janus kinasa 3 inhibitor WHI-p131 ［4-（4′-hydroxyphenyl）-amino-6，7-dimethoxyquinazoline［J］.Clin Cancer Res，1999，5（10）：2954-2962.

［3］MALAVIYA R，CHEN C L，NAVARA C，et al，Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-（3′，5′-dibromo-4′-hydroxyphenyl）-amino-6，7-dimethoxyquinazoline （WHI-p97）［J］.J Pharmacol Exp Ther，2000，295（3）：912-926.

［4］何新華.酪氨酸激酶Jak3抑制劑的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2005，15（6）：373-377.

［5］SUDBECK E A，LIU X P，NARLA R K，et al.Structurebased design of specific inhibitors of Janus kinase 3 as apoptosis-inducing antileukemic agents［J］.Clin Cancer Res，1999，5（6）：1569-1582.

［6］WILLIAM M T.Process for preparing sertraline：USA，WO9301162［P］.1993-01-21.

［7］ROGER A S，ROBERT L W.Stereoisomers of allenic amines as inactivators of monoamine oxidase type B stereochemical probes of the active site［J］.J Med Chem，1988，31（8）：1558-1566.

［8］STEFAN G K，CHARLES P V.A facile deprotection of secondary acetamides［J］.Org Lett，2009，11（2）：433-436.

［9］URAY G，KLEIDERNIGG O P，MAIER N M，et al.Diphenylethanediamine （DPEDA）derivatives as chiral selectors：IV A comparison of 3，5-dinitrobenzoylated（S，S）-and （S，R）-DPEDA-derived chiral stationary phases with Pirkle's standard （R）-phenylglycine-derived phase in normal phase HPLC［J］.Chirality，1994，6（2）：116-128.

［10］OHLMEYER M J.Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression：USA，US20080287468A1［P］.2008-11-20.

The Stereoselective Reduction of Acyl Protected 4-Amino-3，4-dihydro-1（2H）-naphthalenone

WANGChao，HUANGYan-gen，MENGWei-dong

（Key Laboratory of Science and Technology of Eco-textile，Ministry of Education，Donghua University，Shanghai 201620，China）

1，2，3，4-Tetrahydronaphthalen-1-amine and its derivative were a series of important synthetic intermediates for bioactive compounds.Acylation of optically pure （R）-and （S）-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-amine with acetic anhydride，benzoyl chloride and phthalic anhydride followed by oxidation with potassium permanganate to give acylated aminonaphthyl ketones in yields of 65%～85%.These aminonaphthyl ketones were reduced stereoselectively by sodium borohydride（NaBH4）or diisobutylaluminium hydride（DIBAL-H）to afford the aminonaphthyl alcohols mainly in cis-form，which was confirmed by nuclear Overhauser effect（NOE）obtained by 2D1H NMR.When （R）-and （S）-phthalic protected aminonaphthyl ketone was reduced with DIBAL-H，cis-aminonaphthyl alcohols 4ca and 7ba were obtained as major product in diastereomeric excesses'（de）percentages of 92.6%and 98.2%，respectively.

1，2，3，4 -tetrahydronaphthalen -1 -amine；oxidation；reduction；cis-configuration；optically pure

O 625.634

A

2011-12-16

王 超 （1989—），男，山東菏澤人，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬镏虚g體合成、手性化合物制備及其應(yīng)用.E-mail：qichao＠m(xù)ail.dhu.edu.cn

孟衛(wèi)東（聯(lián)系人），女，教授，E-mail：wdmeng＠dhu.edu.cn

1671-0444（2013）01-0070-07