楊 闖，陳揚枝

（華南理工大學機械與汽車工程學院，廣東廣州 510640）

0 引言

作為一種典型的微型機械電子系統(tǒng)（MEMS），胃腸道定點藥物釋放膠囊（Gastrointestinal Drug Site-specific Release Capsule，GDSRC）是醫(yī)療機器人的一個重要分支。GDSRC具有定位準確、攜藥量大、可靠性高等特點，主要用來實現(xiàn)胃腸道無創(chuàng)藥物的定位釋放。由于其廣泛的社會需求和良好的應用前景，GDSRC日漸成為國際醫(yī)藥領(lǐng)域研究的一個熱點，大量應用于胃腸道疾病的治療和人體藥物吸收試驗的研究。特別在臨床診療和制藥領(lǐng)域，GDSRC得到了迅猛的發(fā)展。

國內(nèi)外研究的GDSRC 裝置主要包括三個部分：膠囊定位裝置、釋藥控制裝置和藥物推動裝置。其中，釋藥控制裝置是機械裝置產(chǎn)生運動的前提，關(guān)系到在人體胃腸道內(nèi)的指定位置藥物能否有效的作用。在膠囊到達病變部位后，釋藥控制裝置應及時控制膠囊釋放藥物，放藥的速度可以根據(jù)釋藥的范圍大小進行調(diào)整。

本文將對國內(nèi)外GDSRC的釋藥控制方式進行總結(jié)和分析，并在此基礎(chǔ)上對釋藥控制方式的研究方向進行探討。

GDSRC的釋藥控制方式可主要分為內(nèi)部裝置控制和外部信號控制兩大類。

1 內(nèi)部裝置控制方式

這種GDSRC 的釋藥控制系統(tǒng)通常在膠囊內(nèi)部，膠囊內(nèi)部的裝置既負責發(fā)出釋藥信號，又負責接收、處理信號，并將信號轉(zhuǎn)化成啟動釋藥驅(qū)動機構(gòu)的動力。這種控制方式通常又分為傳感元件控制方式和機械控制方式。

1.1 傳感元件控制方式

這種控制方式通常是由系統(tǒng)內(nèi)部的傳感器感應并發(fā)出釋放信號，然后啟動觸發(fā)裝置進行放藥。其特點是：結(jié)構(gòu)簡單，反應靈敏，但是定位精度較低。例如德國研究出一種利用傳感元件控制藥物釋放的膠囊[1]，如圖1所示。

當膠囊從胃里轉(zhuǎn)移到腸里時，由于胃液和腸液的pH 值不同，則圖1 中所示的pH 敏感膜開始溶解，從而使膠囊內(nèi)的兩個鉑電極接通，圖1 中所示的氣體產(chǎn)生單元產(chǎn)生氣體，推動活塞移動，從而釋放藥物。

圖1 帶有氣體產(chǎn)生單元的傳感元件控制膠囊原理圖

利用pH值敏感膜的溶解原理，可以通過控制膜的厚度來控制藥物釋放的開始時刻，進而實現(xiàn)對藥物釋放時間的控制。但是，由于人體內(nèi)腸液的pH 值不盡相同，pH 值敏感膜在不同人體內(nèi)被溶解的時間將會不一樣。因此，這種膠囊不能實現(xiàn)藥物釋放的精確定位，另外放藥時間也長達70～80分鐘。

1.2 機械控制方式

這種控制方式是利用機械原理，通過外力直接或者間接的進行觸發(fā)。其特點是：不需要外部信號，但對膠囊的體內(nèi)定位不精確，電路復雜。這種控制方式是利用機械原理，通過外力直接或者間接的進行觸發(fā)。其特點是：不需要外部信號，但對膠囊的體內(nèi)定位不精確，電路復雜。例如華南理工大學的朱文堅教授等研究出了2 種利用機械控制方式釋藥的膠囊，其中一種利用微螺旋螺桿原理[2]（如圖2 所示），另一種利用磁體同極相斥原理[3-4]（如圖3所示）。

圖2 藥物釋放微機電系統(tǒng)結(jié)構(gòu)簡圖

對于圖2 所示膠囊，在服用前，先按下第一級延時裝置的啟動開關(guān)。服用膠囊后，當膠囊到達病變部位時，第二級定時裝置按預先設(shè)定好的順序啟動，從而給電機通電，電機運動，與電機相連的螺桿運動推動螺母，進而推動藥物前進，并釋放出來。圖3 所示的膠囊，當膠囊到達指定部位時，感應器激活電源給電磁圈通電，電磁圈產(chǎn)生與永磁體相斥的磁場，推動活塞，從而將藥物推送出藥倉。

圖3 消化道定位藥物釋放膠囊原理結(jié)構(gòu)

這兩種膠囊都是由內(nèi)部預先設(shè)定好的定時電路來自動觸發(fā)驅(qū)動機構(gòu)來釋放藥物，不需要外部信號來控制藥物釋放。其缺點是對膠囊的體內(nèi)定位不精確。

這三種膠囊的定位和藥物釋放觸發(fā)控制裝置合二為一，但是定位不精確，而且都需要攜帶供能裝置為內(nèi)部電路提供能量。

2 外部信號控制方式

在這類GDSR 中，其通過外部信號與觸發(fā)供能裝置，為藥物釋放提供動力。根據(jù)供能裝置是否在GDSRC內(nèi)部，外部信號控制方式可以分成內(nèi)部供能和外部供能兩種。

2.1 內(nèi)部供能的控制方式

這種控制方式的供能裝置在膠囊內(nèi)部，其特點是：定位精度可以控制，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)復雜，攜藥量小，制作成本高。如圖4 所示，是1981 年由德國Hugemann 等人研制的消化道定位釋放裝置[5]。這是較早應用于臨床的遙控工程藥丸。它是利用外部射頻信號來進行觸發(fā)控制的。當膠囊到達人體胃腸道的病變部位后，膠囊內(nèi)部的電路在接收到外部的射頻信號后接通，內(nèi)部電路加熱并熔斷保險絲，使原本固定壓縮的彈簧恢復原狀，彈簧產(chǎn)生的勢能推動擠針刺破隔板和壓縮氣囊，將儲存在藥囊內(nèi)的藥物釋放出來。

圖4 胃腸道藥物釋放裝置結(jié)構(gòu)圖

圖5 為重慶大學研制的定點釋藥電子膠囊[6]。膠囊內(nèi)部的電路在接收到外部的射頻信號后接通，給微發(fā)熱器陣列供能，微發(fā)熱器迅速發(fā)熱并熔化低熔點粘接劑，處于壓縮狀態(tài)的彈性波紋管恢復原狀，推動活塞向前運動，從而將藥物推出藥倉。

這種控制方式的外部信號的作用僅使膠囊內(nèi)部電路接通，膠囊必須自攜帶供能裝置才能正常工作。

圖5 定點釋藥電子膠囊原理結(jié)構(gòu)圖

2.2 外部供能的控制方式

這種控制方式的供能裝置不在膠囊內(nèi)部，其特點是：內(nèi)部結(jié)構(gòu)相對簡單，攜藥量大，定位精度較高。如圖6 所示為英國Ian Wilding 等人研究的EnterionTM膠囊（EnterionTMcapsule）[7]。該膠囊利用外部振蕩電路和高頻感應磁場為內(nèi)部裝置供能，封頭在接收能量后給電路塊加熱，從而使束縛壓縮彈簧的拉繩熔斷，彈簧恢復原狀，推動活塞將藥物釋放。由于膠囊內(nèi)部沒有供能裝置，膠囊內(nèi)部的元器件體積大為減少。

圖6 EnterionTM 膠囊

如圖7 所示為華南理工大學陳揚枝、肖劍等研究發(fā)明的基于超聲波觸發(fā)控制的化學反應氣壓式胃腸道藥物定位釋放膠囊[8-10]。

藥物釋放微膠囊的工作原理：微膠囊由患者吞服，當微膠囊在胃腸蠕動推動下運行到病變位置（目標區(qū)域）時，開啟便攜式超聲波發(fā)生器，阻隔醋酸溶液和碳酸鈉晶體接觸的豬油在超聲波的“空化作用”下，開始分散和溶解，使得醋酸溶液和碳酸鈉晶體開始接觸反應，生成壓力氣體CO2，產(chǎn)生藥物釋放的推動力，推開樹膠1，大量的壓力氣體進入藥物儲存囊，使得藥物儲存囊的壓力迅速增大，壓迫藥物存儲囊及其內(nèi)裝藥物，推開樹膠2，藥物在壓力氣體作用下被擠出，從而實現(xiàn)藥物釋放。這種膠囊內(nèi)部不攜帶供能裝置，具有攜藥量大、放藥速度快、放藥速度可控、成本低等優(yōu)點。

這幾種膠囊都是利用外部的無線信號（磁場信號或超聲波信號），使無線信號的能量轉(zhuǎn)化為膠囊可用的電能、磁能或化學能，再轉(zhuǎn)化為機械能，推動膠囊釋放藥物。膠囊自身不攜帶供能設(shè)備，不需要內(nèi)部定位裝置，則可以簡化膠囊內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，大大節(jié)約膠囊內(nèi)部空間，增大膠囊的攜藥量。

圖7 化學反應氣壓式藥物定位釋放膠囊結(jié)構(gòu)示意圖

3 GDSRC的釋藥控制方式特點總結(jié)及發(fā)展趨勢

內(nèi)部裝置控制方式的膠囊的特點是定位和藥物釋放觸發(fā)控制裝置合二為一，不需要外部設(shè)備，但是定位不精確，而且都需要攜帶供能裝置為內(nèi)部電路提供能量。

外部信號控制方式的膠囊，他們有一個共同的特點，即通過外部信號（射頻信號、電磁信號等）觸發(fā)，使膠囊內(nèi)部電路接通。電路接通后，電能轉(zhuǎn)換為機械能，推動機械裝置動作使藥物釋放。內(nèi)部供能的膠囊，無線信號的作用僅使膠囊內(nèi)部電路接通，膠囊必須自攜帶供能裝置才能正常工作；外部供能的膠囊，他們都是利用外部的無線信號（磁場信號或超聲波信號），使無線信號的能量轉(zhuǎn)化為膠囊可用的電能、磁能或化學能，再轉(zhuǎn)化為機械能，推動膠囊釋放藥物。膠囊自身不攜帶供能設(shè)備。外部信號控制的膠囊定位較為精確，攜藥量較大，膠囊結(jié)構(gòu)相對簡單。

當前，GDSRC 的釋藥控制的發(fā)展趨勢是：（1）外部信號控制方式的應用越來越廣泛；（2）智能化，能夠根據(jù)病變部位自動調(diào)整放藥速度；（3）控制定位的精度越來越高；（4）尺寸小，結(jié)構(gòu)簡單，成本低廉。

4 結(jié)語

GDSRC作為無創(chuàng)醫(yī)療的一部分已成為現(xiàn)代生物醫(yī)學發(fā)展的重要方向。其在胃腸道疾病治療、制藥領(lǐng)域和新藥開發(fā)方面將成為新型重要工具，并逐步取代傳統(tǒng)的治療方式。GDSRC裝置的設(shè)計中，膠囊內(nèi)部的定位裝置日趨小型，取消內(nèi)部定位裝置和內(nèi)部供能裝置成為當前研究的一個趨勢。GDSRC裝置的設(shè)計正向著攜藥量大、放藥速度快且速度可調(diào)的方向發(fā)展。

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