湯有堅 徐 輝 丁志亮 鐘為慧

（1.浙江永寧藥業(yè)股份有限公司，臺州 318020； 2.浙江工業(yè)大學藥學院，杭州 310014）

頭孢地尼1（Cefdinir)是第三代口服頭孢類抗生素，化學名為：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其化學結(jié)構(gòu)特點是在7-氨基頭孢烷酸骨架的7位側(cè)鏈上引入羥亞胺基，3位側(cè)鏈上引入乙烯基。不僅保持了革蘭氏陰性球菌的抗菌效力，而且還增強了現(xiàn)有口服頭孢類抗生素時革蘭氏陽性球菌的作用，特別是對葡萄球菌屬的抗菌效力，可抑制90%～100%的臨床分離菌。臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、細菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療[1-3]。

Scheme1 頭孢地尼結(jié)構(gòu)式

國內(nèi)1的工業(yè)化生產(chǎn)主要采用活性酯法，即三苯甲基保護的去甲氨噻肟酸乙酯與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸(7-AVCA)縮合，再與對甲苯磺酸絡(luò)合形成中間體，經(jīng)甲酸或三氟乙酸脫去三苯甲基得到1[4-5]。該工藝的不足有：①產(chǎn)品HPLC純度不高(僅98%)，患者服用后，會產(chǎn)生副作用；②使用了五種溶媒(N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醚、四氫呋喃和乙酸乙酯)，導致混合共沸，不易回收套用，而且溶劑耗比大 (總?cè)軇┖谋葹?2)；③后處理操作繁瑣。

為了克服以上缺點，我們對1的現(xiàn)有工藝進行了改進[6]，即采用乙酰基替代三苯甲基來保護去甲氨噻肟酸乙酯中的羥基，以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-乙酰氧亞氨基-乙酸2為起始原料，與2,2'-二硫代二苯并噻唑(簡稱DM)反應，合成苯并噻唑-2-基 (Z)-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸酯3，再與7-AVCA反應縮合制得中間體乙?；^孢地尼4，4不經(jīng)分離，最后用飽和碳酸鈉溶液水解即得到1，如Scheme 2所示。

Scheme 2 頭孢地尼的綠色合成路線

改進后的工藝有如下優(yōu)點：①頭孢地尼純度高(99%～99.5%)，有效避免了三苯甲基的副作用；②縮合反應采用綠色溶媒2-甲基四氫呋喃，其回收率可達95%，脫保護反應使用純水作溶媒，大大降低了有機溶媒耗比，耗比為4.5。③縮合和水解反應合二為一，4中間體無需析晶分離、烘料，提高了30%的車間生產(chǎn)效率、節(jié)約了近55%能耗（包括溶媒回收能耗）。④在此基礎(chǔ)上，我們應用三苯基膦和DM的再生利用技術(shù)[7-9]，即采用雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）將3生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物三苯基氧膦 (TPPO)轉(zhuǎn)化為二氯三苯基膦，并與另一個副產(chǎn)物2-巰基苯并噻唑(M)反應，再生為合成頭孢地尼活性酯的原料三苯基膦（TPP）和DM，實現(xiàn)了副產(chǎn)物的循環(huán)利用，TPPO的回收率90%，M的回收率89%，固廢排放降低72%，見 Scheme 3。

Scheme 3 TPP和DM的再生工藝

1 活性酯3的制備[6]

在裝有機械攪拌、溫度計的1 L三頸燒瓶中，加入二氯甲烷(340 mL)， 2(34 g,148 mmol)，冰浴下滴加三丁胺 (39 mL，164 mmol)，控制反應溫度0 ℃～5 ℃，滴畢加入 DM(64 g，169 mmol)，控制反應溫度-5℃～5℃，然后滴加 TPP（50.4 g，192 mmol）的二氯甲烷溶液（100 mL），攪拌反應 2 h左右。反應結(jié)束后過濾，濾餅用二氯甲烷(58 mL)洗滌，真空干燥，得黃色固體3（50.7 g），收率90.3%，HPLC純度為98.5%，單一雜質(zhì)峰小于1.0%。冷凍、密封、干燥儲藏，熔點：142℃～144℃（分解）。

1H NMR(DMSO-d6)σ:2.23 (s,3H)，7.36(s,1H)，7.50(br s,2H)，7.60(m,2H)，8.08(d,1H,J=9.0 Hz),8.20(d,1H,J=9.0 Hz).

2 頭孢地尼1的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的500 mL三頸燒瓶中，加入 7-AVCA（32 g，141.4 mmol），2-甲基四氫呋喃（240 mL），水（2.4 mL），5 ℃～10 ℃下加入三乙胺（18.6 g，183.8 mmol），攪拌 10 min，再加入3（61.6 g，162.6 mmol），室溫下攪拌反應至澄清，反應結(jié)束后加水120 mL，用5 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至5.5。將料液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水洗滌（3×40 mL），（有機相留待回收），合并水相并向其中加入氯化銨（32 g），滴加飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)體系pH至8.5，攪拌水解完全后用5 mol/L鹽酸慢慢調(diào)節(jié)pH=6.0，脫色，過濾，繼續(xù)用5 mol/L鹽酸慢慢調(diào)節(jié)pH=2.5，析出大量固體。養(yǎng)晶1 h，過濾，濾餅用水洗滌（2×40 mL），室溫下真空干燥，得淺黃色 1（48.4 g），兩步總收率 86.5%，滴定含量為98.8%，HPLC純度為99.2%；熔點：219℃～220℃（分解）。

1H NMR(DMSO-d6)σ:3.55(d,1H，J=17.6 Hz),3.82(d,1H，J=17.6 Hz),5.17(d,1H，J=4.8 Hz),5.30(d,1H，J=11.5 Hz),5.57(d,1H，J=17.5 Hz),5.79(dd,1H，J=8.1,4.8 Hz),6.67(s,1H),6.90(dd,1H，J=17.3,11.3 Hz),7.17(s,2H),9.52(d,1H，J=8.1),11.38(s,1H)。

3 M和TPPO的回收

合成3的母液經(jīng)過回收后的殘留液（留10%左右二氯甲烷），用5%的氫氧化鈉溶液洗滌（2×65 mL），水相用6 mol/L鹽酸調(diào)pH至3.0，0～5℃下攪拌 0.5 h，過濾，用冰水洗滌（2×20 mL），真空干燥，得M(12.7g)，收率89%，含量99.3%，有關(guān)雜質(zhì)0.4%。有機相常壓蒸餾回收二氯甲烷，攪拌下冷至0℃，析出白色結(jié)晶，過濾，少量冰二氯甲烷洗滌，真空干燥，得 TPPO(49.2g)，收率 92.1%，HPLC純度為99.3%。

4 三苯基膦和DM的再生

20℃下往裝有溫度計、滴液漏斗、機械攪拌的500 mL四口燒瓶內(nèi)依次投入乙酸乙酯（111.2 g）、BTC （30.3 g）、TPPO（27.8 g,），保溫反應 5 h；20℃下，往反應液中滴加溶有M（33.4 g）、三乙胺（15.2 g）的乙酸乙酯（55.6 g）的混合液，繼續(xù)攪拌反應4 h。反應結(jié)束后抽濾，濾餅（60±2）℃真空干燥 3 h，得 DM 30.0 g，收率 90.4%，HPLC 純度99.0%。濾液減壓回收溶劑，所得粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，（60 ± 2） ℃真空干燥 3 h，得 TPP(23.6 g)，收率90.0%，HPLC純度99.0%。

總之，新工藝具有產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好、三廢量少等特點，具有很好的工業(yè)化應用前景。

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