于春娜，王 芳，張 杰，楊濤濤

萬(wàn)古霉素是東方鏈球菌和土壤絲菌屬的糖肽類(lèi)抗菌藥，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌尤其是革蘭陽(yáng)性球菌(如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等)的殺菌作用強(qiáng)［1］。大量文獻(xiàn)報(bào)道［2-5］的萬(wàn)古霉素用藥分析中，患者平均年齡多數(shù)在60歲以下，有關(guān)70歲以上患者使用萬(wàn)古霉素的情況報(bào)道較少。本文回顧性調(diào)查我院37例70歲以上住院患者使用萬(wàn)古霉素的病例，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià)用藥合理性，為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源 抽取我院應(yīng)用萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信，美國(guó)禮來(lái)公司)的37份病歷(均為70歲以上患者，2012年1－6月出院)。通過(guò)查閱電子病例獲取臨床信息，如患者年齡、性別、臨床診斷、科室、用藥劑量、用法、使用時(shí)間、合用抗感染藥物、病原學(xué)檢查、藥物敏感性試驗(yàn)、病情轉(zhuǎn)歸等，逐項(xiàng)錄入計(jì)算機(jī)，采用 Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 適應(yīng)證、用藥合理性判斷的標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［6］、萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)等，分為合理、基本合理和不合理。見(jiàn)表1。

表1 用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 藥物利用指數(shù)(DUI)計(jì)算［7］根據(jù)《新編藥物學(xué)》(第17版)和藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定，確定萬(wàn)古霉素的成人限定日劑量(DDD)，計(jì)算其藥物利用指數(shù)(DUI值)。DUI=用藥總量/(用藥天數(shù) ×DDD)，DUI＞1表示使用不合理，DUI≤1表示使用合理。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn):衛(wèi)生部2004年頒發(fā)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，按痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)評(píng)定。痊愈:治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及致病菌檢查均恢復(fù)正常;顯效:治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無(wú)效:用藥后無(wú)明顯進(jìn)步或有所加重。痊愈+顯效=有效，據(jù)此計(jì)算有效率［8］。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者一般情況 37例患者中，男20例，女17例;年齡70～89歲，平均年齡78.19歲;住院總天數(shù)為940 d，最長(zhǎng)68 d，最短1 d，平均25.40 d;應(yīng)用萬(wàn)古霉素總天數(shù)224 d，最長(zhǎng)20 d，最短1 d，平均用藥時(shí)間 6.05 d。臨床轉(zhuǎn)歸情況:痊愈 15例(40.5%)，顯效 13例 (35.1%)，死亡 9例(24.3%)，死亡患者均為病情危重者。

2.2 患者年齡分布情況 見(jiàn)表2。由表2可知，70～75歲患者所占比例最高，其次為80～85歲患者。

2.3 疾病類(lèi)別分布 見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，肺部感染使用萬(wàn)古霉素的患者所占構(gòu)成比最高，其次為泌尿系感染。

表2 患者年齡分布情況(例)

表3 患者疾病類(lèi)別分布情況(例)

2.4 病原學(xué)檢查 37例患者中，有33例做了病原學(xué)檢查，其中28例(75.7%)患者細(xì)菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性，未檢測(cè)出細(xì)菌5例，2種菌以上混合感染13例。33例病原學(xué)檢查中送檢樣本主要來(lái)自痰液(sp)，其余來(lái)自血液(bl)、尿液(ur)、分泌物(sw)。33例病原學(xué)檢查詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 藥物敏感試驗(yàn) 37例患者中，16例未做藥物敏感試驗(yàn)。21例藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)萬(wàn)古霉素高度敏感。見(jiàn)表5。由表5可見(jiàn)，葡萄球菌屬、腸球菌屬等革蘭陽(yáng)性菌均對(duì)萬(wàn)古霉素藥物敏感。

表4 病原學(xué)檢查結(jié)果(例)

表5 藥物敏感試驗(yàn)(例)

2.6 藥物利用情況 萬(wàn)古霉素總用藥量187 g，總天數(shù)為224 d，DDD 為2，DUI為0.42＜1，說(shuō)明我院萬(wàn)古霉素用藥劑量及療程基本合理。

2.7 給藥方案情況 見(jiàn)表6。表6結(jié)果顯示，腎功能正常組患者給藥方案0.5 g，q12 h，占48.0%;而腎功能異常組患者主要采用 0.5 g，qd，占75.0%。醫(yī)師在對(duì)腎功能異?；颊哂幸庾R(shí)地減少了用藥量，但醫(yī)師的用藥方案仍有待規(guī)范。

37例患者中，單獨(dú)用萬(wàn)古霉素16例(43.2%)，聯(lián)合應(yīng)用2種抗菌藥物19例(51.4%)，聯(lián)用日劑量為0.85 g。在所有與萬(wàn)古霉素聯(lián)用的抗菌藥物中，主要有β-內(nèi)酰胺類(lèi)+酶抑制劑復(fù)方制劑(頭孢哌酮鈉/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、碳青霉烯類(lèi)(亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南)、抗真菌藥(伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑)、糖肽類(lèi)(替考拉寧)，見(jiàn)表7。

表6 給藥方案請(qǐng)況(例)

表7 合并用藥情況(例)

2.8 臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況 根據(jù)病情記錄進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，總有效率為75%;37例患者中，預(yù)防用藥6例，主要為骨科術(shù)前預(yù)防用藥，用藥后無(wú)感染發(fā)生。但《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出，接受清潔手術(shù)應(yīng)在術(shù)前0.5～2 h內(nèi)或麻醉開(kāi)始時(shí)給藥，總預(yù)防時(shí)間為24 h，個(gè)別延長(zhǎng)至48 h。本次調(diào)查中，預(yù)防用藥時(shí)間≥3 d有2例(33.33%)，有待改進(jìn)。由于本文為回顧性分析，只能從病歷記錄中是否有相關(guān)藥物不良反應(yīng)發(fā)生，以及萬(wàn)古霉素用藥前后檢驗(yàn)指標(biāo)的變化情況進(jìn)行判定。本研究中，37例患者均未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素相關(guān)不良反應(yīng)。國(guó)外多項(xiàng)研究證明，由于萬(wàn)古霉素的純度提高，腎毒性的發(fā)生率較低，平均發(fā)生率為 5%［3］。

2.9 用藥合理性判斷 37例患者中，用藥基本合理共32例(86.48%)，不合理用藥5例(13.51%)。不合理用藥主要表現(xiàn)在用藥時(shí)間過(guò)短(2例)、適應(yīng)證不符(1例)、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(1例)、劑量過(guò)大(1例)。

3 討論

3.1 給藥劑量 37例患者中，日總劑量0.5 g、1 g者分別為17例、15例;其中4例的日總劑量為1.5 g;1例的日總劑量為2 g。按照說(shuō)明書(shū)要求，老年人患者用量應(yīng)適當(dāng)減少，合適的劑量是每12 h 0.5 g，或每24 h 1 g。給藥劑量符合說(shuō)明書(shū)用量的有32例(86.5%)。由表6可見(jiàn)，醫(yī)師在對(duì)腎功能異?；颊哂幸庾R(shí)地減少了用藥量。萬(wàn)古霉素DUI值＜1，說(shuō)明我院萬(wàn)古霉素的臨床應(yīng)用在劑量方面不存在濫用。

3.2 合并用藥 由表7可見(jiàn)，聯(lián)用2種抗菌藥物比例最高，其中與注射用亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)用比例最高，亞胺培南西司他丁鈉為碳青霉烯類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性的需氧和厭氧菌均具有抗菌作用，兩者在抗菌作用上具有協(xié)同作用。這與所調(diào)查的患者多數(shù)為重癥患者，存在多種病原菌感染，同時(shí)患者年齡均＞70歲，免疫功能低下有一定的關(guān)系。

3.3 病原學(xué)檢查 37例患者中，有33例進(jìn)行病原學(xué)檢查。表明我院臨床對(duì)萬(wàn)古霉素類(lèi)藥物的治療原則認(rèn)識(shí)較清楚，重視病原學(xué)的檢查。萬(wàn)古霉素對(duì)多重耐藥菌抗菌活性強(qiáng)，作為特殊型使用的抗菌藥物，其適應(yīng)證有嚴(yán)格規(guī)定。本研究中，病原學(xué)檢查培養(yǎng)多為革蘭陽(yáng)性菌屬，說(shuō)明我院醫(yī)師對(duì)萬(wàn)古霉素的選擇是有針對(duì)性的。

3.4 死亡病例 本研究中，有9例患者死亡，其中有1例來(lái)自呼吸科重癥肺炎及肺部感染患者，入院當(dāng)天就宣布死亡，說(shuō)明本患者入院時(shí)即處于危重狀態(tài);其中4例來(lái)自腫瘤科，分別患有肺癌、肺部感染，胃癌晚期、肺部感染，肝癌、腹腔積液，肺癌、腎功能不全，均屬于癌癥重癥期;2例來(lái)自ICU，均為器官衰竭;1例來(lái)自CCU，肺部感染、房顫、冠心病合并多種菌群感染;1例來(lái)自急救部病房，肺部感染，住院時(shí)間僅為6 d，入院時(shí)即為危重患者。

萬(wàn)古霉素曾被譽(yù)為藥物治療“MRSA和耐甲氧表皮葡萄球菌(MRSE)所致感染”的最后防線［9］，但其不良反應(yīng)日益增多［10］，用藥療程應(yīng)要求嚴(yán)格。調(diào)查中，部分患者萬(wàn)古霉素類(lèi)藥物使用時(shí)間較長(zhǎng)，連用14 d以上有1例，該患者用藥達(dá)20 d，患有骨髓炎、肺部感染、慢性腎功能不全，并且金黃色葡萄球菌和沃氏葡萄球菌聯(lián)合感染，超過(guò)抗生素合理用藥時(shí)間。老年患者腎功能減退，用藥療程存在不合理。但有文獻(xiàn)報(bào)道，萬(wàn)古霉素治療嚴(yán)重感染時(shí)，療程可延長(zhǎng)至3～4周以上［11］。此外，有些患者由于死亡或住院時(shí)間過(guò)短不能繼續(xù)療程等原因，導(dǎo)致用藥時(shí)間過(guò)短，有4例療程僅為1 d。

總之，萬(wàn)古霉素應(yīng)用于我院70歲以上患者是可行的，臨床有效率達(dá)70%以上。本文抽取的病例未監(jiān)測(cè)肌酐清除率，如有明顯的不良反應(yīng)，建議進(jìn)一步監(jiān)測(cè)肌酐清除率，以減少藥物用量，保證患者用藥安全。老年人腎功能減退，血藥濃度監(jiān)測(cè)能夠降低其潛在的腎毒性和耳毒性，并達(dá)到治療濃度，然而，對(duì)是否應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素濃度，一直存在激烈爭(zhēng)論［12-13］。

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