陳麗嫻, 姜大春, 尹 剛, 虞慎也, 吳 鵬, 李德生, 甘 俊

?

低分子肝素治療高原老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的臨床研究

陳麗嫻, 姜大春*, 尹 剛, 虞慎也, 吳 鵬, 李德生, 甘 俊

（解放軍第37醫(yī)院心內(nèi)科, 雅安 625000）

觀察低分子肝素治療高原老年急性冠脈綜合征（ACS）患者的療效及安全性。將90例老年ACS患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組（＝42）和延長(zhǎng)低分子肝素治療組（＝48），常規(guī)治療組采用低分子肝素（依諾肝素）皮下注射治療5～7d，延長(zhǎng)低分子肝素治療組治療10～14d，其余基礎(chǔ)治療相同。觀察30d內(nèi)心血管事件、出血事件和血小板減少的發(fā)生率。常規(guī)治療組30d內(nèi)心血管事件的發(fā)生率為19.0%，延長(zhǎng)治療組為4.2%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；常規(guī)治療組30d內(nèi)出血事件的發(fā)生率為4.8%，延長(zhǎng)治療組為6.3%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；兩組患者中均未觀察到血小板減少的發(fā)生。延長(zhǎng)使用（10～14d）低分子肝素治療高原老年ACS可顯著降低30d內(nèi)心血管事件的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)和血小板減少事件的發(fā)生率。

高原; 老年人; 低分子肝素; 急性冠脈綜合征

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）有3種不同的表現(xiàn)形式：不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA），急性非ST段抬高性心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）及急性ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）。ACS為冠心病的嚴(yán)重類型，特別是在老年人當(dāng)中有較高的發(fā)病率和死亡率。低分子肝素在ACS治療中的有效性和安全性均已得到證實(shí)，但其療程時(shí)間卻長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議[1]。對(duì)于普通患者，絕大部分研究認(rèn)為5～7d的療程能夠達(dá)到較為滿意的效果[2]。高原人群存在紅細(xì)胞增多、血液粘稠度高、凝血功能激活和纖溶系統(tǒng)受抑制等特點(diǎn)[3]。因此，高原人群發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較平原人群大為增加。在高原老年ACS患者的治療中是否需要延長(zhǎng)抗凝療程尚不明確，國(guó)內(nèi)外亦未見研究報(bào)道。本研究擬觀察低分子肝素的療程延長(zhǎng)至10～14d在高原老年ACS患者治療中的療效和安全性，以期為低分子肝素在高原老年ACS患者中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2008年4月至2012年10月在解放軍第37醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的高原（指長(zhǎng)期生活在海拔3000米以上的地區(qū)）老年ACS患者90例，其中男58例，女32例，平均年齡（72.0±4.8）歲。入選患者均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中UA 52例，NSTEMI 23例，STEMI 15例，合并高血壓病的有56例，合并2型糖尿病的有49例，合并血脂紊亂的有58例。嚴(yán)格排除以下病例：血小板減少或血小板減少癥病史，出血傾向及近期有活動(dòng)性潰瘍病史，嚴(yán)重肝腎功能損害，血壓過高（收縮壓≥180mmHg或/和舒張壓≥110mmHg；1mmHg＝0.133kPa），新近創(chuàng)傷后未愈合，對(duì)低分子肝素過敏者。

1.2 方法

將入選的患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組（＝42）和延長(zhǎng)治療組（＝48），兩組患者年齡、性別、合并疾病情況均具有可比性（＞0.05；表1）。常規(guī)治療組采用低分子肝素（依諾肝素）0.4ml，2次/d，腹壁皮下注射治療5～7d，延長(zhǎng)治療組治療10～14d，其余基礎(chǔ)治療相似。

表1 兩組患者的臨床特征

注: BMI: 體質(zhì)量指數(shù); UA: 不穩(wěn)定型心絞痛; NSTEMI: 非ST段抬高性心肌梗死; STEMI: ST段抬高性心肌梗死。兩組間比較所有＞0.05

1.3 觀察指標(biāo)

（1）觀察并記錄30d內(nèi)發(fā)生的主要心血管事件（包括復(fù)發(fā)性心絞痛、非致死性心肌梗死、心血管死亡）；（2）血小板及凝血功能檢測(cè)：入院4h內(nèi)和低分子肝素療程結(jié)束后采血檢測(cè)血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)和活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）；（3）出血事件：觀察并記錄皮膚出血、粘膜出血和內(nèi)臟出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者30d內(nèi)心血管事件發(fā)生率

常規(guī)治療組30d內(nèi)心血管事件的發(fā)生率為19.0%，延長(zhǎng)治療組為4.2%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表2)。

表2 兩組患者30d內(nèi)心血管事件發(fā)生率

注: 與常規(guī)治療組比較,P＜0.05

2.2 兩組患者30d內(nèi)出血事件發(fā)生率

常規(guī)治療組30d內(nèi)出血事件的發(fā)生率為4.8%，延長(zhǎng)治療組為6.3%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表3）。

表3 兩組患者30d內(nèi)出血事件發(fā)生率

2.3 兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)及凝血功能

治療后兩組患者均未出現(xiàn)血小板顯著減少（＜50×109/L）和APTT延長(zhǎng)（＞80s；表4）。

3 討 論

ACS是一種較為復(fù)雜的急性心肌缺血綜合征，它包括包括UA、NSTEMI和STEMI[5]，以冠狀動(dòng)脈斑塊裂隙、糜爛和（或）破裂為基礎(chǔ)的病理生理學(xué)變化，繼而使斑塊內(nèi)高度致血栓形成物質(zhì)暴露于血流中，引起血小板在受損斑塊表面粘附、活化和聚集，形成了不同類型的血栓而產(chǎn)生的一系列臨床癥狀。凝血酶和血小板參與ACS的血栓形成，是臨床上應(yīng)用抗血小板藥物及抗凝藥物的重要理論依據(jù)。所以在臨床治療上抗凝和抗血小板治療則成為ACS治療中最重要措施之一。此外內(nèi)皮功能受損，使前列環(huán)素及內(nèi)皮舒張因子釋放減少，血管緊張素Ⅱ生成增多，引起血管收縮，血小板聚集，加速血栓形成[6]。

表4 兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)及凝血功能

注: PLT: 血小板; APTT: 活化部分凝血活酶時(shí)間

已有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)溶栓對(duì)ACS患者不僅無(wú)效，反而可能有害。但抗凝治療對(duì)于這類患者尤其重要[7]。早期使用肝素可以顯著降低ACS患者急性心肌梗死和心肌缺血的發(fā)生率。低分子肝素與普通肝素療效相似，依諾肝素療效還優(yōu)于普通肝素。低分子肝素可以皮下注射，無(wú)需監(jiān)測(cè)APTT，較少發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少，因此在某些情況下可以替代普通肝素[8]。普通肝素和低分子肝素在ACS治療中都是作為Ⅰ類建議被推薦[9]。

老年ACS患者常伴有如下特點(diǎn)：（1）發(fā)病率高，病情較嚴(yán)重；（2）癥狀多不典型；（3）合并心臟或心外的其他疾病多見；（4）既往未得到診斷的心肌梗死較常見；（5）對(duì)藥物治療的反應(yīng)不同。故擬診為ACS的患者，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，并盡快做出保守治療、冠狀動(dòng)脈造影和血運(yùn)重建的決策[10]。

我國(guó)幅員遼闊，地形地貌和氣候狀況復(fù)雜多變，許多駐軍官兵和人民群眾生活在高原缺氧地區(qū)。這些地區(qū)由于長(zhǎng)期慢性缺氧，容易發(fā)生紅細(xì)胞增多癥，且血液粘稠度升高，凝血功能亢進(jìn)，纖溶系統(tǒng)被抑制。因此，在高原冠心病人群中，血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)較平原患者更高?；谶@樣的情況，我們推測(cè)在高原ACS患者中延長(zhǎng)使用低分子肝素的療程可能會(huì)降低心血管事件的發(fā)生率。過去對(duì)于高原ACS患者的抗凝治療僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥，相關(guān)研究較少，國(guó)內(nèi)外均未檢索到針對(duì)高原ACS患者采用低分子肝素治療療程長(zhǎng)短的比較研究。而目前指南也沒有明確的推薦意見。本研究在高原ACS患者中，證實(shí)了延長(zhǎng)使用低分子肝素的療程可顯著降低心血管事件的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。這為高原ACS患者低分子肝素的臨床使用提供了依據(jù)。

高原人群中少數(shù)民族患者居多，缺氧和寒冷的氣候環(huán)境，以及特殊的飲食習(xí)慣，如酥油茶等可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，且比平原冠心病人群冠狀動(dòng)脈的病變更加嚴(yán)重[11]。探索其臨床和生化特點(diǎn)，及其特殊致病機(jī)制是制定有效治療策略的前提。本研究?jī)H觀察了30d內(nèi)心血管事件和出血事件的發(fā)生率，遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)尚待進(jìn)一步評(píng)估。

[1] Collet JP, Montalescot G, Agnelli G,. Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome in patients with renal dysfunction: benefit of low-molecular-weight heparin alone or with glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors on outcomes. The Global Registry of Acute Coronary Events[J]. Eur Heart J, 2005, 26(21): 2285-2293.

[2] Harrington RA, Becker RC, Cannon CP,. Antithrombotic therapy for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2008, 133(6 suppl): 670S-707S.

[3] Alexander JK. Coronary heart disease at altitude [J]. Tex Heart Inst J, 1994, 21(4): 261-266.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2007, 35(4): 295-304.

[5] Nikus K, Pahlm O, Wagner G,. Electrocardiographic classification of acute coronary syndromes: a review by a committee of the International Society for Holter and Non-Invasive Electrocardiology[J]. J Electrocardiol, 2010, 43(2): 91-103.

[6] Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2001, 104(3): 365-372.

[7] Lepor NE. Anticoagulation for acute coronary syndromes: from heparin to direct thrombin inhibitors[J]. Rev Cardiovasc Med, 2007, 8(Suppl 3): S9-S17.

[8] Le Nguyen MT, Spencer FA. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in the early pharmacologic management of acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized clinical trials[J]. J Thromb Thrombolysis, 2001, 12(3): 289-295.

[9] Rapezzi C, Biagini E, Branzi A. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the task force for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J, 2008, 29(2): 277-278.

[10] 陳云莉, 樊有忠, 張錄興, 等. 老齡急性冠脈綜合征臨床分析[J]. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2006, 26(7): 22.

[11] 馬梅艷. 高原冠心病的相關(guān)因素分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息, 2010, 23(3): 253.

（編輯: 周宇紅）

Therapeutic effect of low-molecular-weight heparin in elderly patients at high altitude with acute coronary syndrome

CHEN Lixian, JIANG Dachun*, YIN Gang, YU Shenye, WU Peng, LI Desheng, GAN Jun

(Department of Cardiology, Chinese PLA 37th Hospital, Ya￠an 625000, China)

To observe the effectiveness and safety of low-molecular-weight heparin in treatment of elderly patients with acute coronary syndrome (ACS) at high altitude.Ninety elderly patients with ACS who were hospitalized in our department from April 2008 to October 2012 were randomly divided into conventional therapy group (＝42) and delayed therapy group (＝48). Patients in conventional group received subcutaneous injection of low-molecular-weight heparin for 5 to 7d, while those in delayed group received same treatment but with duration lasting for 10 to 14d. The basic therapy was similar between the two groups. The incidence of cardiovascular events, hemorrhage and platelet reduction within 30d were recorded.The incidence of cardiovascular events within 30d was significantly higher in conventional group than in delayed group (19.0%4.2%,＜0.05). The incidence of hemorrhage was similar between the two groups (4.8%6.3%,＞0.05). No reduction in platelet count was observed.The strategy of delayed therapy with low-molecular-weight heparin in elderly patients at high altitude with ACS significantly decreases the incidence of cardiovascular events within 30d, but has no effect on hemorrhage risk.

high altitude; elderly; low molecular weight heparin; acute coronary syndrome

R541.4

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00050

2012-12-10;

2013-01-06

姜大春, Tel: 0835-2891809, E-mail: jiangdc@sohu.com