陳 曉，楊 敏，付 睿，付 研

頸動脈粥樣硬化是公認的缺血性腦卒中的危險因素，而易損粥樣硬化斑塊的破裂是栓子的主要來源之一，所以對于此類斑塊的早期識別和積極治療是防治缺血性腦卒中的重要策略之一。血脂異常參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，降低血清總膽固醇(TC)水平，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，能預防和治療動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展[1]。本研究采用瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療頸動脈易損粥樣硬化斑塊患者，探討其對斑塊的作用和缺血性腦卒中的預防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2011年10月北京同仁醫(yī)院門診及住院頸動脈易損粥樣硬化斑塊患者160例，均根據彩色多普勒超聲檢查結果確診，排除：(1)肝腎功能不全、惡性腫瘤、心功能Ⅲ級以上者；(2)不配合治療、不能定期復查者；(3)因藥物不良反應無法完成療程者。

按照隨機數字表法將患者分為對照組和研究組，各80例。兩組患者的性別、年齡、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死)、吸煙率、飲酒率間有可比性(P>0.05，見表1)。

1.2 方法

1.2.1 頸動脈超聲檢查 采用Philip IE33 彩色多普勒超聲診斷儀，10 mHz線陣式探頭，由同一醫(yī)生操作測量，取頸動脈長軸切面，測量頸動脈內膜中層厚度(IMT)，并觀察有無動脈粥樣硬化斑塊及斑塊位置、大小、形態(tài)。以局部回聲結構突出管腔厚度>1.5 mm定義為動脈粥樣硬化斑塊。斑塊面積(mm2)=最長徑與最大厚度的乘積。

按照斑塊的超聲回聲特征，將斑塊分為低回聲斑塊、混合回聲斑塊和強回聲斑塊。易損斑塊超聲檢查的特點為纖維帽較薄，脂質核較大，病變偏心，有潰瘍，易于破裂及形成血栓的斑塊[1]。分別于治療前、治療6個月和12個月后各檢測1次頸動脈超聲。

1.2.2 治療方法 對照組患者口服瑞舒伐他汀片10 mg/次，1次/d。研究組患者口服瑞舒伐他汀片10 mg/次，1次/d；普羅布考片500 mg/次，2次/d。療程均為12個月。合并疾病的常規(guī)治療不變，停用其他降脂、抗氧化藥物。

1.3 觀察指標 觀察治療前及治療6個月、12個月后兩組患者的頸動脈IMT、頸動脈內膜斑塊面積、易損斑塊檢出率及血脂〔TC、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C〕水平的變化；記錄兩組患者治療后不良反應發(fā)生率。

2 結果

2.1 頸動脈IMT、頸動脈內膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較 治療前兩組患者頸動脈IMT、頸動脈內膜斑塊面積比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；而治療6個月后，兩組患者頸動脈內膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療12個月后，兩組患者頸動脈IMT、頸動脈內膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 血脂水平比較 治療前兩組患者血脂水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月及12個月后，兩組患者TC、LDL-C水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 治療12個月，對照組和研究組患者腦梗死發(fā)生率分別為5.0%(4/80)和1.2%(1/80)，差異無統計學意義(Fisher確切概率法，P=0.367)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值

表2 兩組患者治療前后頸動脈IMT、頸動脈內膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較

注：IMT=內膜中層厚度；*為χ2值

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油；HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

2.4 不良反應 研究組患者中，胃腸道癥狀(便秘、腹脹、消化不良)16例(20.0%)，多于服藥后1周內出現，繼續(xù)服藥3周后好轉；轉氨酶升高7例(8.8%)，經保肝藥物治療后肝功能恢復正常；新發(fā)糖尿病5例(6.2%)，加用口服降糖藥治療后血糖控制良好；彌漫性肌痛、肌肉觸痛、肌酸磷酸激酶增高5例(6.2%)，對癥治療后癥狀消失。

對照組患者中，胃腸道癥狀(便秘、腹脹、消化不良)12例(15.0%)，繼續(xù)服藥3周后好轉；轉氨酶升高5例(6.2%)，經對癥治療后癥狀消失；新發(fā)糖尿病4例(5.0%)，均加用口服降糖藥治療后血糖控制良好；彌漫性肌痛、肌肉觸痛、肌酸磷酸激酶增高3例(3.8%)，經對癥治療后癥狀消失。兩組患者上述不良反應發(fā)生率比較，差異均無統計學意義(χ2=0.693，P=0.405；χ2=0.360，P=0.548；Fisher確切概率法，P=1.000，P=0.719)。

9例新發(fā)糖尿病患者腦梗死發(fā)生率為11.1%(1/9)，未發(fā)生糖尿病的患者腦梗死發(fā)生率為2.6%(4/151)，差異無統計學意義(Fisher確切概率法，P=0.254)。

3 討論

動脈易損粥樣硬化斑塊的主要診斷標準是指斑塊內活動性炎癥、有薄的纖維帽和大脂質核心、內皮細胞脫落伴表層血小板聚集、裂隙斑塊與受損斑塊以及導致嚴重狹窄的斑塊[2-3]。有研究顯示：易損粥樣硬化斑塊是腦梗死的獨立危險因素[4-6]，近年來對于易損粥樣硬化斑塊有效治療的研究已經成為臨床研究的重點方向，所以如何快速逆轉易損粥樣硬化斑塊對于減少腦梗死的發(fā)生尤為重要。

瑞舒伐他汀是一種選擇性羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，能夠抑制內源性膽固醇的合成，通過調脂作用及調脂外作用多途徑對抗動脈粥樣硬化[7-8]，同時能起到穩(wěn)定和消退斑塊的作用，從而延緩動脈粥樣硬化的進程[9-10]。高麗君等[11]研究顯示：瑞舒伐他汀能夠減少動脈粥樣硬化斑塊的厚度，具有促進頸動脈軟斑塊趨于穩(wěn)定的作用，可以使74.5%的軟斑塊轉變?yōu)橛舶邏K，從而改善動脈粥樣硬化病變的程度。普羅布考主要通過其抗氧化作用、降低TC和低密度脂蛋白(LDL)水平、改善內皮細胞功能、抗炎作用、穩(wěn)定和消退動脈硬化斑塊等多方面機制起到抗動脈硬化的作用[12-14]。李鵬等[15]研究顯示：聯合使用普羅布考和阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊6個月后，頸動脈IMT、頸動脈內膜斑塊面積均較單用阿托伐他汀組明顯改善，提示聯合使用普羅布考和阿托伐他汀在抗頸動脈硬化和消除斑塊方面有顯著的協同作用。趙曉輝等[16]研究顯示：阿托伐他汀和普羅布考聯合治療組不穩(wěn)定斑塊積分較阿托伐他汀組顯著下降，而穩(wěn)定斑塊積分無顯著變化，考慮聯合治療對不穩(wěn)定斑塊作用更為顯著。以上文獻報道均為阿托伐他汀聯合普羅布考治療頸動脈粥樣硬化斑塊的治療研究，而瑞舒伐他汀聯合普羅布考的文獻報道較少。

本研究采用瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療頸動脈易損粥樣硬化斑塊，結果顯示：治療6個月時聯合治療者頸動脈內膜斑塊面積較單用瑞舒伐他汀治療者顯著減小，易損斑塊的檢出率(67.5%)也較單用瑞舒伐他汀治療者(81.2%)顯著降低；治療12個月時，聯合治療者的頸動脈IMT亦較單用瑞舒伐他汀治療者顯著減少，且易損斑塊的檢出率進一步降低。說明長期的聯合治療對頸動脈易損粥樣硬化斑塊的效果更佳。治療12個月內，研究組腦梗死發(fā)病率(1.2%)顯著低于對照組(5.0%)，說明積極聯合治療可以降低頸動脈易損粥樣斑塊所致的腦梗死。此外，本研究還發(fā)現治療6個月和12個月后，瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療者血TC、LDL-C水平均顯著低于單用瑞舒伐他汀治療者，而兩組患者治療后TG、HDL-C水平均無差異。說明瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療可以明顯降低TC和LDL-C水平，而對TG、HDL-C水平無顯著影響。

本研究中兩組患者在治療后1～4周開始出現不同程度的不良反應，但兩組各種不良反應發(fā)生率間無差異，而且所有不良反應均經相應治療后好轉。另外，新發(fā)糖尿病患者12個月內腦梗死發(fā)生率與未發(fā)生糖尿病的患者比較無差異，考慮他汀類藥物治療后的新發(fā)糖尿病并未增加患者發(fā)生腦梗死的風險。

總之，瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療頸動脈易損粥樣硬化斑塊，可以快速降低TC、LDL-C水平和逆轉斑塊，長期治療會取得更好的療效。但注意在臨床治療中監(jiān)測并及時發(fā)現二者聯合治療的不良反應，以便及時給予相應治療。

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