徐瑞霞，李莎，郭遠(yuǎn)林，劉俊，孫靜，朱成剛，蔣立新，李建軍

高密度脂蛋白顆粒與穩(wěn)定型冠心病的相關(guān)性研究*

徐瑞霞，李莎**，郭遠(yuǎn)林，劉俊，孫靜，朱成剛，蔣立新，李建軍

目的：本文探討高密度脂蛋白（HDL）顆粒與穩(wěn)定型冠心?。ü谛牟。┫嚓P(guān)性及嚴(yán)重程度的關(guān)系。

高密度脂蛋白顆粒；穩(wěn)定型冠心??；危險(xiǎn)因素

(Chinese Circulation Journal, 2013,28: 352.)

冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）發(fā)病率逐年上升，已成為威脅人類健康的主要疾病。流行病學(xué)資料顯示，血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 水平與 CAD 的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，HDL-C 水平每增加 1 mg/dl，CAD 發(fā)病率降 低 2%-3%[1]。血 漿 HDL-C 水 平降 低 是 CAD 的 獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，升高 HDL-C 水平一直是人們期待的研究方向。然而，新近多項(xiàng)研究表明，單純升高 HDL-C 濃度并不能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展或減少心血管事件；反之，通過(guò)改善高密度脂蛋白（HDL）功能、促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)等治療方法則產(chǎn)生較大獲益[2,3]，提示積極開展HDL的相關(guān)研究具有重要的臨床意義。HDL是一組由大小、密度、化學(xué)成分及生理功能不同的亞組分顆粒組成的異質(zhì)性脂蛋白。HDL顆粒大小與其功能密切相關(guān)[4]，與動(dòng)脈粥樣硬化之關(guān)系也尚待進(jìn)一步闡明。本文旨在探討HDL顆粒與穩(wěn)定型冠心?。ü谛牟。┌l(fā)病相關(guān)性及其嚴(yán)重程度的關(guān)系，以期為CAD治療提供新思路及新的藥物作用靶點(diǎn)。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)收集我院 2012-10 至 2013-02期間接受冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影檢查的患者，其中確診為冠心病且未服用他汀類藥物的患者 90例為冠心病組 [男性 60 例，年齡（56.98±8.38）歲 ]，單支病變 24 例，雙支病變 27 例，三支病變 39 例；冠脈造影正常者 40 例為對(duì)照組 [男性 13 例，年齡（40.53±13.45）歲 ]。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 冠心?。鹤笾鞲伞⒆笄敖抵?、回旋支、右冠狀動(dòng)脈或其主要分支的血管直徑狹窄≥ 50 %；②高血壓：收縮壓≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和 (或 )舒張壓≥ 90 mmHg 及正在服用降壓藥物治療；③ 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥ 7.0 mmol/L, 或葡萄糖耐量試驗(yàn) 2 h 血糖≥ 11.1 mmol/L及正在服用降糖藥物治療；④ 吸煙史定義為每天至少吸 1 支，并且連續(xù)吸煙＞ 1 年；⑤ 家族史：患者一級(jí)親屬男性 65 歲以下，女性 55 歲以下患有冠心病。未服用他汀類藥物是指至少最近3個(gè)月以內(nèi)未服用任何種類的他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料或冠脈造影資料不全；急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛；貧血性疾病；炎癥性疾??；甲狀腺疾病；心力衰竭 (左心室射血分?jǐn)?shù) ＜45 %)；嚴(yán)重肝腎功能不全；惡性腫瘤及血液病患者。

研究方法：所有患者均在入院后詳細(xì)記錄既往病史，測(cè)量身高和體重，并計(jì)算其體質(zhì)指數(shù)。入院后次日清晨空腹于仰臥位、靜息狀態(tài)下自肘靜脈采集乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血標(biāo)本 2 ml，分離出血漿，采用 HDL 顆粒檢測(cè)試劑盒，經(jīng) Lipoprint脂蛋白分類檢測(cè)儀（Quantimetrix 公司，美國(guó) ） 檢測(cè)后，將 HDL分為三類即大顆粒 HDL、中等顆粒 HDL 及小顆粒HDL, 檢測(cè)結(jié)果分別以大顆粒 HDL-C、中等顆粒 HDL-C和小顆粒HDL-C的濃度數(shù)值表示。所有冠心病患者均以 Judkins法行冠脈造影，其記錄由 2 名介入醫(yī)師獨(dú)立做出診斷，如結(jié)果不同將由第3位醫(yī)師作出分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料組間構(gòu)成比、率的比較采用 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，兩組以上均數(shù)比較采用單因素方差分析；單因素 logistic 回歸分析血脂指標(biāo)、HDL不同顆粒及冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素；多因素logistic 回歸分析血脂指標(biāo)、HDL 不同顆粒及冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組基線資料、血脂指標(biāo)及 HDL顆粒的比較：基線資料比較：冠心病組與對(duì)照組比較，年齡、男性、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病家族史各項(xiàng)指標(biāo)均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血脂指標(biāo)：冠心病組與對(duì)照組比較，高敏 C-反應(yīng)蛋白、載脂蛋白 B、LDL-C 平均值和 HDL-C 的平均值升高，載脂蛋白 A-I、HDL-C 平均值降低；HDL顆粒比較：大顆粒 HDL-C 濃度和中等顆粒 HDL-C濃度均顯著降低，大顆粒 HDL-C 占 HDL-C 濃度百分比顯著降低；中等顆粒 HDL-C 濃度和小顆粒HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比均顯著升高。上述比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05～0.001）。表1

表1 兩組基線資料、血脂指標(biāo)及 HDL 顆粒的比較（±s）

兩組血漿 HDL 顆粒圖譜結(jié)果：圖1 、2 為對(duì)照組與冠心病組各 1 例血漿經(jīng) Lipoprint脂蛋白分類檢測(cè)儀檢測(cè)后得到HDL顆粒圖譜。

圖1 Lipoprint脂蛋白分類檢測(cè)儀分析對(duì)照組1例患者的血漿HDL 顆 粒 圖 譜余注見表1

圖2 Lipoprint脂蛋白分類檢測(cè)儀分析冠心病組1例患者的血漿HDL 顆 粒 圖 譜余注見表1

對(duì)照組的血漿 HDL 顆粒圖譜顯示，HDL-C濃 度 為 63.32 mg/dl， 其 中 大 顆 粒、 中 等 顆 粒及 小 顆 粒 HDL-C 濃度分 別 是 33 mg/dl、25 mg/dl、4 mg/dl， 三 種 顆 粒 占 HDL-C 濃 度 的 百 分 比 分別 是 52%、40% 和 7%。 冠 心 病 患 者 的 血 漿HDL 顆粒圖譜 顯示，該血 漿 HDL-C 濃 度為44.79mg/dl，其中大顆粒、中等顆粒及小顆粒HDL-C 濃 度 分 別 是 11 mg/dl、22 mg/dl、11 mg/dl，三種 顆粒占 HDL-C 濃度 的百分 比分別是 25 %、49 %、25 %。

多因素 logistic 回歸分析冠心病獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：將各項(xiàng)血脂指標(biāo)、HDL顆粒不同分類，以及年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、吸煙史、家族史作為自變量，冠心病作為因變量，進(jìn)一步多因素 logistic回 歸分析 顯示， 年齡 (OR=1.104, 95% CI：1.042～1.71, P=0.001)、體質(zhì)指數(shù)（OR=1.228, 95% CI:1.003～1.504, P=0.046）是冠心病患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，大顆粒 HDL 與 冠 心 病 呈 負(fù) 相 關(guān)（OR=0.91, 95% CI：0.836～0.991, P=0.030)。

冠心病組血脂指標(biāo)及 HDL顆粒濃度與冠脈病變支數(shù)的關(guān)系：冠心病組患者根據(jù)冠脈造影結(jié)果根據(jù)冠脈病變支數(shù)情況，對(duì) HDL顆粒及各項(xiàng)血脂指標(biāo)進(jìn)行分析，單因素方差分析結(jié)果顯示，冠脈雙支病變與單支病變相比，大顆粒HDL-C 濃度明顯降低，小顆粒 HDL-C 濃度占HDL-C 濃度百分比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；冠脈三支病變與單支病變相比，大顆粒 HDL-C 濃度降低，小顆粒 HDL-C 濃度占HDL-C 濃度百分比升高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表2

表2 冠心病組患者血脂指標(biāo)及 HDL 顆粒濃度與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的關(guān)系（±s）

3 討論

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為 HDL-C 是“好膽固醇”，其不僅對(duì)動(dòng)脈血管壁有直接保護(hù)作用，更能有效促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退[5]。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，HDL中某些組分可能具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用[6]。新近研究提示，HDL 顆粒與其功能密切相關(guān)，但不同大小HDL顆粒在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮的作用尚不明確[7]。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，冠心病組HDL-C、大顆粒 HDL-C 及中等顆粒 HDL-C 均顯著降低；大顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比明顯減?。恢械阮w粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比、小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比均明顯升高，上述結(jié)果均具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究尚提示，在對(duì)照組人群中，血漿 HDL中大顆粒 HDL占優(yōu)勢(shì)，而在冠心病患者血漿HDL中，中等顆粒HDL和小顆粒 HDL 占優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步多因素 logistic 回歸分析顯示，年齡和體質(zhì)指數(shù)是冠心病患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，大顆粒HDL對(duì)于冠心病是保護(hù)因素，據(jù)此結(jié)果并結(jié)合文獻(xiàn)，本研究強(qiáng)烈提示大顆粒HDL與冠心病呈負(fù)相關(guān)。此外，冠心病患者HDL顆粒及各項(xiàng)血脂指標(biāo)與冠脈病變支數(shù)分析的結(jié)果表明，冠脈雙支病變與單支病變相比，大顆粒 HDL-C 濃度明顯降低，而小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比明顯升高；盡管二者在冠脈三只病變與雙支及單支病變組間未見顯著性差異，但本研究仍顯示隨冠脈病變支數(shù)增加，大顆粒 HDL-C 濃度呈下降趨勢(shì)，而小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比呈上升趨勢(shì)。

流行病學(xué)研究表明，冠心病患者以富含甘油三酯的小顆粒的 HDL為主，且大顆粒HDL與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，而小顆粒 HDL與心血管病事件發(fā)生呈明顯 正相 關(guān)[8-10]。Goliasch 等[6]研究 也發(fā) 現(xiàn)大 顆粒 HDL 與 40 歲以下發(fā)病的心肌梗塞呈負(fù)相關(guān)，而中等顆粒 HDL與小顆粒 HDL與其呈正相關(guān)。我們的研究與上述研究結(jié)果基本一致，即大顆粒HDL濃度降低與冠心病發(fā)病明顯相關(guān)。然而，新近 Kontush等研究認(rèn)為小顆粒HDL比大顆粒HDL具有更強(qiáng)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用，并發(fā)揮了主要的抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化及抗炎等作用，可能與小顆粒HDL富含抗動(dòng)脈粥樣硬化的酶類（如脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和對(duì)氧磷酶 1）相關(guān)[11,12]?？梢姡嘘P(guān)大顆粒 HDL 抑或小顆粒HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的問(wèn)題仍需進(jìn)一步深入研究。

值得指出的是，本研究結(jié)果存在諸多局限性。首先，樣本量尚顯不足。此外，冠脈疾病的嚴(yán)重性評(píng)價(jià)采用了簡(jiǎn)單的血管病變支數(shù)評(píng)估法；再則，本研究未能對(duì)HDL顆粒大小與未來(lái)心血管事件的關(guān)系進(jìn)行隨訪研究。因此，本研究的臨床意義仍需進(jìn)一步探討。

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Correlation Study Between the Concentrations of High Density Lipoprotein Sub-fractions and Coronary Artery Disease

XU Rui-xia, LI Sha, GUO Yuan-lin, LIU Jun, SUN Jing, ZHU Cheng-gang, JIANG Li-xin, LI Jian-jun.
State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Li Jian-jun, Email: lijianjun938@yahoo.com

Objective: To explore the relationship between different concentrations of high density lipoprotein (HDL) sub-fractions and the coronary artery disease (CAD) with its severity.Methods: Our study included 2 groups, CAD group, n=90 consecutive patients with coronary angiography (CAG) confirmed diagnosis, and Control group, n=40 volunteers with normal CAG findings. The HDL sub-fraction was quantified by Lipoprint System and the correlation between HDL sub-fraction and CAD with its severity was studied.Results: Compared with Control group, CAD group had decreased concentrations of HDL-C, large and intermediate HDL-C sub-fractions, P＜0.001, while the concentrations of small HDL-C were similar between 2 groups, P＞0.05. CAD group showed lower percentage of large HDL sub-fraction and higher percentage of intermediate and small HDL sub-fractions, P＜0.001. Multivariate logistic regression analysis presented that age (OR=1.104, 95%CI: 1.042-1.71, P=0.001) and BMI (OR=1.228, 95%CI: 1.003-1.504, P=0.046) were the independent predictors for CAD, while large HDL-C sub-fraction was negatively related to CAD (OR=0.91, 95%CI: 0.836-0.991, P=0.030). Single factor analysis variance indicated that comparedwith single diseased coronary branch, the patients with double diseased coronary branch had lower concentration of large HDL sub-fraction, and higher percentage of small HDL sub-fraction, P＜0.05.Conclusion: Decreased large HDL sub-fraction is obviously related to CAD occurrence, and such reduction with increased percentage of small HDL sub-fraction is associated with CAD severity.

High density lipoprotein sub-fraction; Stable coronary artery disease; Risk factor

2013-05-06）

（助理編輯：曹洪紅）

本課題由首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目（編號(hào) 2011400302） 阜外科研新星人才支持計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào) 2012-FWXX02）資助作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室血脂異常與心血管病診治中心

徐瑞霞 副研究員 博士 主要從事血脂異常與心血管疾病研究 Email：ruixiaxu@sina.com**為共同第一作者

李建軍 lijianjun938@yahoo.com

R541

A

1000-3614（2013）05-0352-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.010

方法：連續(xù)收集冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影檢查證實(shí)的冠心病患者 90 例為冠心病組，冠脈造影正常者 40 例為對(duì)照組。Lipoprint脂蛋白分類檢測(cè)儀對(duì) HDL 顆粒進(jìn)行分類，分析不同大小 HDL 顆粒（檢測(cè)結(jié)果分別以大顆粒 HDL-C、中等顆粒 HDL-C 和小顆粒 HDL-C 的濃度數(shù)值表示）在冠心病患者中的分布情況，探討 HDL 顆粒與冠心病相關(guān)性及嚴(yán)重程度的關(guān)系。

結(jié)果：冠心病組與對(duì)照組相比，HDL-C、大顆粒 HDL-C 濃度和中等顆粒 HDL-C 濃度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）， 而小顆粒 HDL-C 濃度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；冠心病組大顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度的百分比降低，中等顆粒 HDL-C 濃度和小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度的百分比均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。多因素 logistic 回歸分析顯示，年齡 (OR=1.104, 95% CI：1.042～1.71, P=0.001)和體質(zhì)指數(shù)（OR=1.228, 95% CI:1.003～1.504, P=0.046）是冠心病患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；大顆粒 HDL 與冠心病呈負(fù)相關(guān)性（OR=0.91, 95% CI：0.836～0.991, P=0.030)。單因素方差分析結(jié)果顯示冠脈雙支病變與單支病變相比，大顆粒 HDL-C 濃度明顯降低，小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P＜0.05）。

結(jié)論：大顆粒 HDL減少與冠心病明顯相關(guān)，大顆粒 HDL減少及小顆粒 HDL濃度百分比增加與冠心病冠脈病變程度顯著相關(guān)。