徐瑞霞，李莎，郭遠林，劉俊，孫靜，朱成剛，蔣立新，李建軍

高密度脂蛋白顆粒與穩(wěn)定型冠心病的相關性研究*

徐瑞霞，李莎**，郭遠林，劉俊，孫靜，朱成剛，蔣立新，李建軍

目的：本文探討高密度脂蛋白（HDL）顆粒與穩(wěn)定型冠心病（冠心?。┫嚓P性及嚴重程度的關系。

高密度脂蛋白顆粒；穩(wěn)定型冠心??；危險因素

(Chinese Circulation Journal, 2013,28: 352.)

冠狀動脈疾?。–AD）發(fā)病率逐年上升，已成為威脅人類健康的主要疾病。流行病學資料顯示，血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 水平與 CAD 的發(fā)生呈負相關，HDL-C 水平每增加 1 mg/dl，CAD 發(fā)病率降 低 2%-3%[1]。血 漿 HDL-C 水 平降 低 是 CAD 的 獨立危險因素。因此，升高 HDL-C 水平一直是人們期待的研究方向。然而，新近多項研究表明，單純升高 HDL-C 濃度并不能延緩動脈粥樣硬化進展或減少心血管事件；反之，通過改善高密度脂蛋白（HDL）功能、促進膽固醇逆轉運等治療方法則產生較大獲益[2,3]，提示積極開展HDL的相關研究具有重要的臨床意義。HDL是一組由大小、密度、化學成分及生理功能不同的亞組分顆粒組成的異質性脂蛋白。HDL顆粒大小與其功能密切相關[4]，與動脈粥樣硬化之關系也尚待進一步闡明。本文旨在探討HDL顆粒與穩(wěn)定型冠心?。ü谛牟。┌l(fā)病相關性及其嚴重程度的關系，以期為CAD治療提供新思路及新的藥物作用靶點。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)收集我院 2012-10 至 2013-02期間接受冠狀動脈（冠脈）造影檢查的患者，其中確診為冠心病且未服用他汀類藥物的患者 90例為冠心病組 [男性 60 例，年齡（56.98±8.38）歲 ]，單支病變 24 例，雙支病變 27 例，三支病變 39 例；冠脈造影正常者 40 例為對照組 [男性 13 例，年齡（40.53±13.45）歲 ]。入選標準：① 冠心?。鹤笾鞲?、左前降支、回旋支、右冠狀動脈或其主要分支的血管直徑狹窄≥ 50 %；②高血壓：收縮壓≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和 (或 )舒張壓≥ 90 mmHg 及正在服用降壓藥物治療；③ 糖尿病診斷標準采用美國糖尿病協(xié)會標準：空腹血糖≥ 7.0 mmol/L, 或葡萄糖耐量試驗 2 h 血糖≥ 11.1 mmol/L及正在服用降糖藥物治療；④ 吸煙史定義為每天至少吸 1 支，并且連續(xù)吸煙＞ 1 年；⑤ 家族史：患者一級親屬男性 65 歲以下，女性 55 歲以下患有冠心病。未服用他汀類藥物是指至少最近3個月以內未服用任何種類的他汀類藥物。排除標準：臨床資料或冠脈造影資料不全；急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛；貧血性疾??；炎癥性疾??；甲狀腺疾?。恍牧λソ?(左心室射血分數 ＜45 %)；嚴重肝腎功能不全；惡性腫瘤及血液病患者。

研究方法：所有患者均在入院后詳細記錄既往病史，測量身高和體重，并計算其體質指數。入院后次日清晨空腹于仰臥位、靜息狀態(tài)下自肘靜脈采集乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血標本 2 ml，分離出血漿，采用 HDL 顆粒檢測試劑盒，經 Lipoprint脂蛋白分類檢測儀（Quantimetrix 公司，美國 ） 檢測后，將 HDL分為三類即大顆粒 HDL、中等顆粒 HDL 及小顆粒HDL, 檢測結果分別以大顆粒 HDL-C、中等顆粒 HDL-C和小顆粒HDL-C的濃度數值表示。所有冠心病患者均以 Judkins法行冠脈造影，其記錄由 2 名介入醫(yī)師獨立做出診斷，如結果不同將由第3位醫(yī)師作出分析。

統(tǒng)計學方法：采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，計數資料組間構成比、率的比較采用 χ2檢驗；計量資料兩組間均數比較采用t檢驗，兩組以上均數比較采用單因素方差分析；單因素 logistic 回歸分析血脂指標、HDL不同顆粒及冠心病傳統(tǒng)危險因素；多因素logistic 回歸分析血脂指標、HDL 不同顆粒及冠心病傳統(tǒng)危險因素對冠心病的獨立預測作用。統(tǒng)計學意義的檢驗均為雙側，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組基線資料、血脂指標及 HDL顆粒的比較：基線資料比較：冠心病組與對照組比較，年齡、男性、體質指數、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病家族史各項指標均較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。血脂指標：冠心病組與對照組比較，高敏 C-反應蛋白、載脂蛋白 B、LDL-C 平均值和 HDL-C 的平均值升高，載脂蛋白 A-I、HDL-C 平均值降低；HDL顆粒比較：大顆粒 HDL-C 濃度和中等顆粒 HDL-C濃度均顯著降低，大顆粒 HDL-C 占 HDL-C 濃度百分比顯著降低；中等顆粒 HDL-C 濃度和小顆粒HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比均顯著升高。上述比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05～0.001）。表1

表1 兩組基線資料、血脂指標及 HDL 顆粒的比較（±s）

兩組血漿 HDL 顆粒圖譜結果：圖1 、2 為對照組與冠心病組各 1 例血漿經 Lipoprint脂蛋白分類檢測儀檢測后得到HDL顆粒圖譜。

圖1 Lipoprint脂蛋白分類檢測儀分析對照組1例患者的血漿HDL 顆 粒 圖 譜余注見表1

圖2 Lipoprint脂蛋白分類檢測儀分析冠心病組1例患者的血漿HDL 顆 粒 圖 譜余注見表1

對照組的血漿 HDL 顆粒圖譜顯示，HDL-C濃 度 為 63.32 mg/dl， 其 中 大 顆 粒、 中 等 顆 粒及 小 顆 粒 HDL-C 濃度分 別 是 33 mg/dl、25 mg/dl、4 mg/dl， 三 種 顆 粒 占 HDL-C 濃 度 的 百 分 比 分別 是 52%、40% 和 7%。 冠 心 病 患 者 的 血 漿HDL 顆粒圖譜 顯示，該血 漿 HDL-C 濃 度為44.79mg/dl，其中大顆粒、中等顆粒及小顆粒HDL-C 濃 度 分 別 是 11 mg/dl、22 mg/dl、11 mg/dl，三種 顆粒占 HDL-C 濃度 的百分 比分別是 25 %、49 %、25 %。

多因素 logistic 回歸分析冠心病獨立預測因素：將各項血脂指標、HDL顆粒不同分類，以及年齡、性別、體質指數、高血壓、吸煙史、家族史作為自變量，冠心病作為因變量，進一步多因素 logistic回 歸分析 顯示， 年齡 (OR=1.104, 95% CI：1.042～1.71, P=0.001)、體質指數（OR=1.228, 95% CI:1.003～1.504, P=0.046）是冠心病患者的獨立預測因素，大顆粒 HDL 與 冠 心 病 呈 負 相 關（OR=0.91, 95% CI：0.836～0.991, P=0.030)。

冠心病組血脂指標及 HDL顆粒濃度與冠脈病變支數的關系：冠心病組患者根據冠脈造影結果根據冠脈病變支數情況，對 HDL顆粒及各項血脂指標進行分析，單因素方差分析結果顯示，冠脈雙支病變與單支病變相比，大顆粒HDL-C 濃度明顯降低，小顆粒 HDL-C 濃度占HDL-C 濃度百分比明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；冠脈三支病變與單支病變相比，大顆粒 HDL-C 濃度降低，小顆粒 HDL-C 濃度占HDL-C 濃度百分比升高，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表2

表2 冠心病組患者血脂指標及 HDL 顆粒濃度與冠狀動脈病變支數的關系（±s）

3 討論

傳統(tǒng)觀點認為 HDL-C 是“好膽固醇”，其不僅對動脈血管壁有直接保護作用，更能有效促進膽固醇逆轉運，使動脈粥樣硬化斑塊消退[5]。然而，近年研究發(fā)現，HDL中某些組分可能具有致動脈粥樣硬化作用[6]。新近研究提示，HDL 顆粒與其功能密切相關，但不同大小HDL顆粒在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮的作用尚不明確[7]。

本研究結果顯示，與對照組相比，冠心病組HDL-C、大顆粒 HDL-C 及中等顆粒 HDL-C 均顯著降低；大顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比明顯減??；中等顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比、小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比均明顯升高，上述結果均具統(tǒng)計學差異。本研究尚提示，在對照組人群中，血漿 HDL中大顆粒 HDL占優(yōu)勢，而在冠心病患者血漿HDL中，中等顆粒HDL和小顆粒 HDL 占優(yōu)勢。進一步多因素 logistic 回歸分析顯示，年齡和體質指數是冠心病患者的獨立預測因素，大顆粒HDL對于冠心病是保護因素，據此結果并結合文獻，本研究強烈提示大顆粒HDL與冠心病呈負相關。此外，冠心病患者HDL顆粒及各項血脂指標與冠脈病變支數分析的結果表明，冠脈雙支病變與單支病變相比，大顆粒 HDL-C 濃度明顯降低，而小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比明顯升高；盡管二者在冠脈三只病變與雙支及單支病變組間未見顯著性差異，但本研究仍顯示隨冠脈病變支數增加，大顆粒 HDL-C 濃度呈下降趨勢，而小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比呈上升趨勢。

流行病學研究表明，冠心病患者以富含甘油三酯的小顆粒的 HDL為主，且大顆粒HDL與冠心病發(fā)病呈負相關，而小顆粒 HDL與心血管病事件發(fā)生呈明顯 正相 關[8-10]。Goliasch 等[6]研究 也發(fā) 現大 顆粒 HDL 與 40 歲以下發(fā)病的心肌梗塞呈負相關，而中等顆粒 HDL與小顆粒 HDL與其呈正相關。我們的研究與上述研究結果基本一致，即大顆粒HDL濃度降低與冠心病發(fā)病明顯相關。然而，新近 Kontush等研究認為小顆粒HDL比大顆粒HDL具有更強的膽固醇逆轉運作用，并發(fā)揮了主要的抗動脈粥樣硬化、抗氧化及抗炎等作用，可能與小顆粒HDL富含抗動脈粥樣硬化的酶類（如脂蛋白相關磷脂酶A2和對氧磷酶 1）相關[11,12]?？梢姡嘘P大顆粒 HDL 抑或小顆粒HDL具有抗動脈粥樣硬化作用的問題仍需進一步深入研究。

值得指出的是，本研究結果存在諸多局限性。首先，樣本量尚顯不足。此外，冠脈疾病的嚴重性評價采用了簡單的血管病變支數評估法；再則，本研究未能對HDL顆粒大小與未來心血管事件的關系進行隨訪研究。因此，本研究的臨床意義仍需進一步探討。

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Correlation Study Between the Concentrations of High Density Lipoprotein Sub-fractions and Coronary Artery Disease

XU Rui-xia, LI Sha, GUO Yuan-lin, LIU Jun, SUN Jing, ZHU Cheng-gang, JIANG Li-xin, LI Jian-jun.
State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Li Jian-jun, Email: lijianjun938@yahoo.com

Objective: To explore the relationship between different concentrations of high density lipoprotein (HDL) sub-fractions and the coronary artery disease (CAD) with its severity.Methods: Our study included 2 groups, CAD group, n=90 consecutive patients with coronary angiography (CAG) confirmed diagnosis, and Control group, n=40 volunteers with normal CAG findings. The HDL sub-fraction was quantified by Lipoprint System and the correlation between HDL sub-fraction and CAD with its severity was studied.Results: Compared with Control group, CAD group had decreased concentrations of HDL-C, large and intermediate HDL-C sub-fractions, P＜0.001, while the concentrations of small HDL-C were similar between 2 groups, P＞0.05. CAD group showed lower percentage of large HDL sub-fraction and higher percentage of intermediate and small HDL sub-fractions, P＜0.001. Multivariate logistic regression analysis presented that age (OR=1.104, 95%CI: 1.042-1.71, P=0.001) and BMI (OR=1.228, 95%CI: 1.003-1.504, P=0.046) were the independent predictors for CAD, while large HDL-C sub-fraction was negatively related to CAD (OR=0.91, 95%CI: 0.836-0.991, P=0.030). Single factor analysis variance indicated that comparedwith single diseased coronary branch, the patients with double diseased coronary branch had lower concentration of large HDL sub-fraction, and higher percentage of small HDL sub-fraction, P＜0.05.Conclusion: Decreased large HDL sub-fraction is obviously related to CAD occurrence, and such reduction with increased percentage of small HDL sub-fraction is associated with CAD severity.

High density lipoprotein sub-fraction; Stable coronary artery disease; Risk factor

2013-05-06）

（助理編輯：曹洪紅）

本課題由首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目（編號 2011400302） 阜外科研新星人才支持計劃項目（編號 2012-FWXX02）資助作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室血脂異常與心血管病診治中心

徐瑞霞 副研究員 博士 主要從事血脂異常與心血管疾病研究 Email：ruixiaxu@sina.com**為共同第一作者

李建軍 lijianjun938@yahoo.com

R541

A

1000-3614（2013）05-0352-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.010

方法：連續(xù)收集冠狀動脈（冠脈）造影檢查證實的冠心病患者 90 例為冠心病組，冠脈造影正常者 40 例為對照組。Lipoprint脂蛋白分類檢測儀對 HDL 顆粒進行分類，分析不同大小 HDL 顆粒（檢測結果分別以大顆粒 HDL-C、中等顆粒 HDL-C 和小顆粒 HDL-C 的濃度數值表示）在冠心病患者中的分布情況，探討 HDL 顆粒與冠心病相關性及嚴重程度的關系。

結果：冠心病組與對照組相比，HDL-C、大顆粒 HDL-C 濃度和中等顆粒 HDL-C 濃度降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）， 而小顆粒 HDL-C 濃度的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；冠心病組大顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度的百分比降低，中等顆粒 HDL-C 濃度和小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度的百分比均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。多因素 logistic 回歸分析顯示，年齡 (OR=1.104, 95% CI：1.042～1.71, P=0.001)和體質指數（OR=1.228, 95% CI:1.003～1.504, P=0.046）是冠心病患者的獨立預測因素；大顆粒 HDL 與冠心病呈負相關性（OR=0.91, 95% CI：0.836～0.991, P=0.030)。單因素方差分析結果顯示冠脈雙支病變與單支病變相比，大顆粒 HDL-C 濃度明顯降低，小顆粒 HDL-C 濃度占 HDL-C 濃度百分比明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（ P＜0.05）。

結論：大顆粒 HDL減少與冠心病明顯相關，大顆粒 HDL減少及小顆粒 HDL濃度百分比增加與冠心病冠脈病變程度顯著相關。