蔡銘泉，李曉虹，張映紅，呂曉君

軟組織肉瘤是指發(fā)生于纖維組織、脂肪組織、平滑肌組織、橫紋肌組織、間皮組織、滑膜組織、血管和淋巴管等組織的惡性腫瘤，均來源于間葉組織。局部手術(shù)及化放療是主要的治療方式，對于晚期軟組織肉瘤通常采用以化療為主的綜合治療，但經(jīng)二線方案化療失敗的軟組織肉瘤，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，且經(jīng)多程化療的晚期腫瘤患者往往身體狀況不佳，對化療耐受力差，因而多采用保守支持和對癥治療。沙利度胺是一種口服的抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)劑，近年來發(fā)現(xiàn)在多種實體瘤中顯示良好的抗腫瘤作用，本研究采用單藥沙利度胺三線治療晚期軟組織肉瘤，取得了一定的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：全身Karnofsky功能狀態(tài)評分：60～80分；外周血象及肝腎功能、凝血功能均正常，預(yù)計生存期>3個月；末次化療距入組時間≥1個月，末次放療距入組時間≥3個月，所有患者經(jīng)二線化療方案治療后病情進展。排除標(biāo)準(zhǔn)：沙利度胺過敏；入組前接受過抗血管生成藥物治療；孕婦及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 收集2008—2010年經(jīng)我院病理學(xué)檢查確診的進展期軟組織肉瘤患者22例，其中男15例，女7例；年齡15～73歲，平均年齡(37.7±20.0)歲；病理類型：腺泡狀橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤各4例，滑膜肉瘤4例，多形性橫紋肌肉瘤1例，原始神經(jīng)外胚層瘤2例，血管肉瘤2例，惡性纖維組織細(xì)胞瘤2例，卡波氏(Kaposi)肉瘤1例，脂肪肉瘤1例，平滑肌肉瘤1例。所有患者經(jīng)手術(shù)治療后復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移，接受過常規(guī)全身化療后病情進展，其中10例患者接受過局部放療。原發(fā)灶以四肢多見，其次為腹膜后，轉(zhuǎn)移部位肺部17例、腹膜后淋巴結(jié)4例、肝臟3例、淺表淋巴結(jié)3例。

1.3 治療方法 沙利度胺(江蘇常州制藥廠生產(chǎn))第1周100 mg/d，晚睡前頓服，1次/d，1周后增加到200 mg/d(維持劑量)，同時口服阿司匹林75 mg，1次/d。每半個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能，每個月進行實體瘤療效評價(RECIST)，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級毒副作用則予減量，病情繼續(xù)進展者退出本研究。

1.4 療效及安全性評價 服用沙利度胺后1個月進行RECIST，對疾病進展(PD)者停用，對病情完全緩解(CR)或部分緩解(PR)者繼續(xù)應(yīng)用。之后每2個月復(fù)查評價療效并觀察毒副作用，以CR+PR+疾病穩(wěn)定(SD)為分子計算疾病控制率(DCR)。生活質(zhì)量(QOL)參照Karnofsky評分，以增加20分為顯著改善、增加10分為改善、增加或減少不足10分為穩(wěn)定、減少10分或以下為下降。毒副作用評價依據(jù)NCI-CTC 3.0分為Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，并繪制生存曲線圖。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 22例患者治療后，無CR者、PR 2例、SD 4例、PD 16例，DCR為27%(6/22)，2例PR患者緩解時間為6～13個月，4例SD患者穩(wěn)定時間為3～6個月，所有患者中位無進展生存時間為1個月(見圖1)、總生存時間為5個月(見圖2)。

2.2 QOL 22例患者治療后，無QOL顯著改善者，改善3例、穩(wěn)定5例、下降14例。

2.3 毒副作用 22例患者口服沙利度胺1～13個月，無治療相關(guān)死亡，主要毒副作用為疲乏、嗜睡、便秘、口干，Ⅰ～Ⅱ級占82%，經(jīng)對癥治療后，可繼續(xù)原劑量治療。1例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級便秘，經(jīng)甘油灌腸后緩解；3例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級嗜睡，經(jīng)沙利度胺減量50 mg/d后，癥狀緩解(見表1)。

圖1 接受沙利度胺治療患者無進展生存時間Figure 1 Survival of progression-free patients treated with thalidomide

圖2 接受沙利度胺治療患者總生存時間Figure 2 Total survival of patients treated with thalidomide

表1 沙利度胺治療的主要毒副作用

3 討論

沙利度胺在1956年開始作為鎮(zhèn)靜藥廣泛用于治療失眠及妊娠反應(yīng)，后因嚴(yán)重的致畸性而撤出市場。但近幾年的基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對惡性腫瘤具有一定的治療作用。有研究顯示，沙利度胺可以減少肉芽組織的血管密度，對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維因子(bFGF)誘發(fā)的血管生成有很強的抑制作用[1-2]。腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與腫瘤的新生血管生成密切相關(guān)，血管生成在實體瘤的生長、轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，沙利度胺通過細(xì)胞因子改變腫瘤組織的微環(huán)境，抑制VEGF和bFGF，從而抑制了腫瘤血管生成[3-4]。

本研究22例患者中，有2例獲得PR，1例為血管肉瘤、1例為卡波氏肉瘤，這2例患者腫瘤只侵犯頭頸部皮膚及淋巴結(jié)，無內(nèi)臟及腦轉(zhuǎn)移。血管肉瘤患者口服沙利度胺后頭頸部腫瘤血管明顯退縮，淋巴結(jié)縮小，無進展生存期達12個月，后因肺部感染而死亡?？úㄊ先饬龌颊?HIV檢測陰性)經(jīng)口服沙利度胺后頭皮腫瘤縮小，無進展生存期為4個月，顯示沙利度胺對來源于血管、淋巴瘤的軟組織肉瘤具有較好療效。

沙利度胺具有抗焦慮及鎮(zhèn)靜的作用，臨床研究中也用來改善惡性腫瘤患者的惡病質(zhì)，提高患者生活質(zhì)量，其作用機制與免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)：沙利度胺可以刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)這些細(xì)胞分泌γ干擾素和白介素-2；抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，NF-κB是一種DNA結(jié)合因子，進入細(xì)胞核后，能夠調(diào)節(jié)白介素-8、白介素-12和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[5]。沙利度胺還可通過降解TNF-α mRNA來減少TNF-α的合成[6]。腫瘤晚期患者伴隨的惡病質(zhì)與TNF-α等細(xì)胞因子異常分泌相關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)每天口服沙利度胺200 mg，患者耐受性好，部分患者可改善生活質(zhì)量[7]。Wilkes等[8]進行的一項小規(guī)模的臨床試驗顯示口服沙利度胺200 mg/d，連續(xù)14 d，能改善晚期食管癌患者的惡病質(zhì)狀態(tài)，患者非脂肪組織體質(zhì)量(LBM)及總體質(zhì)量(TBM)均有增加。但另一項隨機對照臨床研究顯示口服沙利度胺100 mg/d，連續(xù)14 d，治療晚期癌癥患者相關(guān)的惡病質(zhì)，與安慰劑組相比，沙利度胺可減少TNF-α，白介素-6、白介素-8細(xì)胞因子水平，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[9]，但該研究入組病例僅31例，出組達6例。因此，目前沙利度胺在治療腫瘤患者的惡病質(zhì)，改善生活質(zhì)量中的作用，尚無定論[10]。

綜上所述，本研究顯示單藥沙利度胺治療軟組織肉瘤具有一定療效，可提高患者生活質(zhì)量，但有效率較低，沙利度胺聯(lián)合化療能否進一步提高軟組織肉瘤的治療療效，值得進一步研究。

1 Yabu T，Tomimoto H，Taguchi Y，et al.Thalidomide-induced antiangiogenic action is mediated by ceramide through depletion of VEGF receptors，and is antagonized by sphingosine-1-phosphate[J].Blood，2005，106(1)：125-134.

2 Yu J，Liu F，Sun Z，et al.The enhancement of radiosensitivity in human esophageal caricinoma cells by thalidomide and its potential mechanism[J].Cancer Biother Radiopharm，2011，26(2)：219-227.

3 Ganjoo K，Jacobs C.Antiangiogenesis agents in the treatment of soft tissue sarcomas[J].Cancer，2010，116(5)：1177-1183.

4 韓正祥，高向陽，杜秀平.沙利度胺改善癌癥患者圍化療期失眠癥的臨床研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(11)：3796.

5 Dong ZZ，Yao DF，Wu W，et al.Delayed hepatocarcinogenesis through antiangiogenic intervention in the nuclear-factor-kappa B activation pathway in rats[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(2)：169-174.

6 Zidi I，Mestiri S，Bartegi A，et al.TNF-alpha and its inhibitors in cancer[J].Med Oncol，2010，27(2)：185-198.

7 韓正祥，高向陽，杜秀平.沙利度胺改善癌癥患者圍化療期失眠癥的臨床研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(11)：3796.

8 Wilkes EA，Selby AL，Cole AT，Poor tolerability of thalidomide in end-stage oesophageal cancer[J].Eur J Cancer Care(Engl)，2011，20(5)：593-600.

9 Yennurajalingam S，Willey JS，Palmer JL，et al.The role of thalidomide and placebo for the treatment of cancer-related anorexia-cachexia symptoms：results of a double-blind placebo-controlled randomized study[J].J Palliat Med，2012，15(10)：1059-1064.

10 Reid J，Mills M，Cantwell M，Cardwell CR，et al.Thalidomide for managing cancer cachexia[J].Cochrane Database Syst Rev，2012(4)：CD008664.