周 清，楊孝軍，鄭飛云

子宮肌瘤(uterine myoma)是女性生殖器官中最常見的良性腫瘤，以月經(jīng)過多、繼發(fā)貧血、腹痛、盆腔鄰近器官壓迫癥狀等為主要臨床表現(xiàn)。常見于30～50歲婦女，發(fā)病率約為20%，因子宮肌瘤多無或很少有癥狀，發(fā)病年齡也趨于年輕化，故肌瘤的臨床報(bào)道發(fā)病率遠(yuǎn)低于真實(shí)發(fā)病率[1]。對于本病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制目前尚無定論，但諸多研究表明女性性激素、多種生長因子、細(xì)胞遺傳學(xué)變異等可能與子宮肌瘤的發(fā)病存在密切相關(guān)性。西醫(yī)在子宮肌瘤的治療上有手術(shù)及藥物治療兩種主要方式。手術(shù)治療存在肌瘤剔除術(shù)后復(fù)發(fā)率高和子宮切除術(shù)后喪失生育能力、對身心健康和生活質(zhì)量造成損害等問題。藥物治療則以促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)和米非司酮最為常用，在短期內(nèi)治療子宮肌瘤及較大子宮肌瘤術(shù)前準(zhǔn)備上有明顯的療效，但長期使用激素類藥物帶來的不良反應(yīng)以及停藥后肌瘤重新生長的問題一直未能妥善解決。

中醫(yī)在子宮肌瘤的認(rèn)識上最早起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其形成被認(rèn)為是氣血運(yùn)行不暢，局部氣血凝滯所致。桂枝茯苓丸經(jīng)方出自張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》，由桂枝、茯苓、芍藥、丹皮、桃仁五味中藥組成，功能通陽利水，活血消癥[2]。該方經(jīng)過數(shù)次改良，現(xiàn)以膠囊劑型效用最高[3-4]。現(xiàn)代藥理研究已證實(shí)該方中桂皮醛、牡丹酚、芍藥甙等主要成分具有降低血液黏度、抗血小板聚集、增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等作用[2]。由于目前在子宮肌瘤的中西藥物選用及治療效果上仍存在較多爭議，故本研究選用試驗(yàn)研究最廣泛的桂枝茯苓膠囊(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z10950005，成分：桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮，0.31 g/粒)和米非司酮作為代表藥物，客觀分析、評價(jià)兩者聯(lián)合使用的有效性，以期為臨床用藥選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，無論是否使用盲法。(2)結(jié)合臨床及B超檢查明確診斷為子宮肌瘤的患者。病例組間均衡性好，基線情況一致，可比性佳。(3)干預(yù)措施試驗(yàn)組為桂枝茯苓膠囊配伍米非司酮，對照組為米非司酮。各組治療藥物批次、劑量、給藥次數(shù)及療程均不限。(4)結(jié)局指標(biāo)：B超下子宮肌瘤體積差、血清激素水平〔卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、孕激素(P)、雌二醇(E2)〕、臨床總有效率(顯效：臨床癥狀基本消失，肌瘤體積縮小50%以上；有效：臨床癥狀有所改善，肌瘤體積縮小25%～50%)、B超下子宮體積差。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)無法獲得完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)無對照、非隨機(jī)分組等研究質(zhì)量差的文獻(xiàn)；(4)研究對象伴隨其他疾病或治療藥物禁忌證；(5)試驗(yàn)組或?qū)φ战M同時(shí)使用了除干預(yù)措施外的藥物或非藥物治療；(6)重要指標(biāo)未按照標(biāo)準(zhǔn)測量或測量數(shù)據(jù)可信度低的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 以“子宮肌瘤”、“桂枝茯苓膠囊”和“米非司酮”為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)。檢索年限均從建庫檢索至2012年5月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 研究者獨(dú)立檢索、閱讀全部文獻(xiàn)研究的題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對經(jīng)初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文獲取，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入的文獻(xiàn)，按照結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行資料提取。如遇不確定問題則咨詢導(dǎo)師解決。如遇所需資料不完整，盡可能與原作者聯(lián)系獲得。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 最終納入的文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具”予以質(zhì)量評價(jià)，包括6個方面：(1)隨機(jī)分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)對研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來源。針對每一項(xiàng)研究結(jié)果，對上述6條依次做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。其中(1)、(2)、(5)用于偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結(jié)果加以評估，強(qiáng)調(diào)同一研究中不同結(jié)果受偏倚影響程度不同。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P≤0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1時(shí)，可認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，若異質(zhì)性指標(biāo)I2不大于50%，也可認(rèn)為各研究間異質(zhì)性可以接受，使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；反之即認(rèn)為各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，若異質(zhì)性過于明顯且無法消除或解釋其來源，則不進(jìn)行Meta分析，僅對結(jié)果進(jìn)行一般性統(tǒng)計(jì)描述。合并統(tǒng)計(jì)量計(jì)算中，數(shù)值變量選擇加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，分類變量選擇相對危險(xiǎn)度(RR)，所有分析結(jié)果均計(jì)算95%CI，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 初檢出文獻(xiàn)395篇，剔重后，得到文獻(xiàn)206篇，閱讀題目和摘要初篩后剩余47篇，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀剩余全文，再剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，最終納入10個研究，均為RCT，其中采用婦科檢查結(jié)合B超為診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究有6個，以病史、婦科檢查結(jié)合B超或病史結(jié)合B超來進(jìn)行診斷的研究均為2個，共計(jì)1 021例患者。研究人群的納入時(shí)間分布為2000年1月—2010年12月，年齡分布為24～56歲，均為門診或住院患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本特征見表1。

2.2 質(zhì)量評價(jià)情況 納入的10個研究總體質(zhì)量不高，均未提及使用盲法和分配隱藏，僅1個研究[5]報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法。各項(xiàng)研究均描述了基線可比性，除2個研究[6-7]沒有報(bào)道隨訪情況外，其余研究均統(tǒng)計(jì)了隨訪結(jié)果，3個研究[8-10]描述了失訪率，但未予解釋失訪原因或進(jìn)行意向性分析。納入研究的偏倚分析結(jié)果見圖2、3。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information of collected studies

注：①=B超下子宮肌瘤體積差，②=血清激素水平，③=臨床癥狀改善有效率，④=臨床總有效率，⑤=B超下子宮體積差；po=口服，tid=3 次/d，qd=1 次/d

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析Figure 2 Bias risk analysis of collected studies

2.3 B超下子宮肌瘤體積差 共納入8個研究[5-9，11-13]。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.05)，但異質(zhì)性屬于可接受范圍(I2=50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.68，95%CI(0.61，0.75)，P<0.05〕，表明試驗(yàn)組使子宮肌瘤體積縮小之療效優(yōu)于對照組，見圖4。

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Figure 3 Bias risk summary of collected studies

圖4 桂枝茯苓膠囊配伍米非司酮治療子宮肌瘤B超下子宮肌瘤體積差的Meta分析
Figure4 Meta-analysis of uterine myoma volume difference between EP group and CP group

2.4 血清激素水平 共納入6個研究[7，9-10，12-14]。僅P在各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組下調(diào)患者血中P水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.31，95%CI(0.05，0.56)，P<0.05〕，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組。其余各項(xiàng)指標(biāo)(FSH、LH、E2)異質(zhì)性均較大且無法消除(P<0.00001)，分析可能由指標(biāo)間測量單位不統(tǒng)一或采血時(shí)間不統(tǒng)一等因素造成，尚無充足證據(jù)證明這3個指標(biāo)療效在試驗(yàn)組和對照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或臨床意義，見圖5。

2.5 臨床總有效率 共納入4個研究[5-7，9]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組在有效率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.85，95%CI(0.59，1.22)，P>0.05〕；但顯效率〔RR=1.30，95%CI(1.11，1.53)〕和總有效率〔RR=1.15，95%CI(1.06，1.25)〕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組總體效果優(yōu)于對照組，且其中以顯效為主，見圖6。

2.6 B超下子宮體積差 共納入3個研究[11-13]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=21.55，95%CI(15.93，27.16),P<0.05〕，表明在使子宮體積縮小的療效上，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，見圖7。

圖5 桂枝茯苓膠囊配伍米非司酮治療子宮肌瘤血清激素水平的Meta分析
Figure5 Meta-analysis of progesterone in serums hormones level between EP group and CP group

圖6 桂枝茯苓膠囊配伍米非司酮治療子宮肌瘤臨床總有效率的Meta分析
Figure6 Meta-analysis of clinical effective rate between EP group and CP group

圖7 桂枝茯苓膠囊配伍米非司酮治療子宮肌瘤B超下子宮體積差的Meta分析
Figure7 Meta-analysis of uterine volume difference between EP group and CP group

2.7 不良反應(yīng) 有4個研究[5，8-10]報(bào)告了不良反應(yīng)，在兩組中有少數(shù)患者出現(xiàn)輕微潮熱、惡心、皮膚瘙癢、胃脘不適、性欲減退等癥狀，繼續(xù)服藥后均可自行緩解，僅1例[10]出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，停藥2周后復(fù)查肝、腎功能轉(zhuǎn)為正常(未報(bào)告該患者所在組別)。

2.8 遠(yuǎn)期療效 有8個研究[5，8-14]報(bào)告了隨訪情況，失訪情況如上述，其中隨訪6個月的有5個[5，8-10，14]，隨訪12～24個月的有3個[11-13]。兩組都報(bào)道有部分患者肌瘤體積較治療前縮小，或無明顯增大甚至消失；試驗(yàn)組中出現(xiàn)治療后肌瘤恢復(fù)為治療前大小的時(shí)間常為12個月內(nèi)，而對照組中患者肌瘤增大至治療前大小的時(shí)間常為6個月內(nèi)。各項(xiàng)研究對隨訪情況描述上均不同程度傾向于試驗(yàn)組的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對照組，僅2個研究[5，9]對自身數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，聲明兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且試驗(yàn)組子宮肌瘤反彈率低于對照組。對于停藥后月經(jīng)再次來潮時(shí)間，試驗(yàn)組和對照組未發(fā)現(xiàn)明顯差別。

3 討論

3.1 療效分析 子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制雖尚不明確，但目前研究普遍支持該疾病的激素依賴特性，以此為基礎(chǔ)的激素類藥物治療方案經(jīng)理論和實(shí)踐證實(shí)為有效，能不同程度地抑制子宮肌瘤疾病的繼續(xù)發(fā)展。米非司酮作為一種孕激素受體及糖皮質(zhì)激素受體的拮抗劑，在治療子宮肌瘤的短期療效上值得肯定[15]，它能下調(diào)體內(nèi)E2、P水平，抑制子宮肌瘤細(xì)胞有絲分裂，并拮抗子宮肌瘤組織上的雌、孕激素受體功能，影響子宮肌瘤纖維管聯(lián)結(jié)；下調(diào)或抑制多種生長因子的表達(dá)，促進(jìn)凋亡因子的表達(dá)，從而抑制子宮肌瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，以達(dá)到治療子宮肌瘤的效果。

桂枝茯苓方劑是我國傳統(tǒng)的中藥制劑，治療子宮肌瘤的療效較顯著且歷史悠久，制作為膠囊劑型后大大改善了用藥的便利性及藥物效能，對于其有效成分的研究也日漸獲得國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對桂枝茯苓方劑的成分分析表明[2]，除鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的共有特性外，桂枝，主要成分為桂皮醛等，有抑菌、抗病毒、解熱、抗腫瘤等作用；茯苓，主要成分為β-茯苓聚糖等，有利尿、抗腫瘤、促進(jìn)細(xì)胞和體液免疫等作用；芍藥，主要成分為芍藥甙等，對子宮有特異性解痙、抗血小板聚集、抗炎等作用；丹皮，主要成分為牡丹酚等，有降壓、激活免疫系統(tǒng)、抑菌抗炎等作用；桃仁，主要成分為多種脂質(zhì)體、甾體，有擴(kuò)張小動脈、促進(jìn)纖溶、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等功能。結(jié)合現(xiàn)有的子宮肌瘤病因機(jī)制和桂枝茯苓方劑的藥物作用，認(rèn)為其治療子宮肌瘤可能通過以下機(jī)制：改善微循環(huán)，抑制纖維結(jié)締組織增生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，降低E2、P及其受體和細(xì)胞因子水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用桂枝茯苓膠囊配伍米非司酮的聯(lián)合用藥方式較單用米非司酮能獲得更明顯的療效，不僅沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生，在改善遠(yuǎn)期療效方面也更值得肯定。

3.2 本研究的局限性及對未來研究的啟示 本研究的偏倚控制存在一定的局限性：(1)納入的10個研究均為小樣本試驗(yàn)，從偏倚分析可得知其臨床證據(jù)等級偏低，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的RCT；(2)大部分研究未對隨機(jī)方法作具體描述，也未報(bào)告分配隱藏及盲法的實(shí)施，可能導(dǎo)致隨機(jī)方法不充分和潛在的選擇性偏倚；(3)因桂枝茯苓方劑為我國傳統(tǒng)中藥制劑，限于語種和種族等因素，本次檢索未檢到國外相關(guān)RCT，而國內(nèi)大部分灰色文獻(xiàn)無法獲取。

雖然此次納入的研究均有明確的病史、婦科檢查和B超檢查作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，對基線情況的描述較為一致，對療效的判定也有具體說明，但都沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)性藥物使用、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。所以，筆者認(rèn)為在今后的中藥臨床試驗(yàn)中，使用我國衛(wèi)生部于2002年頒布的新版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，以起到統(tǒng)一的指導(dǎo)作用，提高試驗(yàn)質(zhì)量與價(jià)值。此外，在對本研究的盲法選擇上需要引起重視。其一，桂枝茯苓膠囊和米非司酮劑型雖固定，但鑒于患者基本都在門診治療，若選擇由藥房開具，則因藥物包裝等因素難以應(yīng)用安慰劑；若由醫(yī)生處直接提供去包裝藥物，盲法可以進(jìn)行，但分配藥物和用藥安全方面不容忽視。其二，在目標(biāo)結(jié)局測定方面，對主觀性較強(qiáng)的B超檢查等應(yīng)采用盲法，并由固定的專人進(jìn)行。

3.3 小結(jié) 本研究結(jié)果顯示，桂枝茯苓膠囊配伍米非司酮治療子宮肌瘤較單用米非司酮在縮小子宮及子宮肌瘤體積、下調(diào)血清P水平、提高臨床總有效率和遠(yuǎn)期療效上有一定的優(yōu)勢。但所納入研究較少，研究質(zhì)量普遍不高，且有潛在的偏倚可能。因此，應(yīng)該謹(jǐn)慎對待本研究結(jié)果，對于其臨床療效和安全性，有待進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)以提供更為可靠的臨床證據(jù)。

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