高 嵐

抗磷脂綜合征(APS) 是由Hughes[1]于1983年首次描述，1985年正式命名的一種新發(fā)現(xiàn)的非器官特異性自身免疫性疾病，又稱抗磷脂-血栓形成綜合征[2]。APS分為原發(fā)性抗磷脂綜合征(PAPS)和繼發(fā)性抗磷脂綜合征(SAPS)。PAPS的病因目前尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)；多見于青年人，男女發(fā)病率之比為1∶3.1，女性發(fā)病的中位年齡為30歲[3]。SAPS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。此外，還有一種少見的惡性抗磷脂綜合征(Catastrophic APS)，表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡?，F(xiàn)對我院收治的1例以急性腎梗死為首發(fā)癥狀的PAPS患者的診治情況進(jìn)行分析，以提高對本病的認(rèn)識，以免延誤治療。

1 病例簡介

患者，女，19歲。因“右上腹及腰部疼痛半月余，加重2 d”于2012-02-28入院。患者半月前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹痛，初為絞痛，后轉(zhuǎn)為持續(xù)性且陣發(fā)性加重。2 d前右上腹疼痛呈刀割樣，來院就診。既往體健，個(gè)人史、家族史無特殊，藥敏史無。

體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏86次/min，呼吸19次/min，血壓105/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等。意識清，皮膚潮濕多汗，皮膚黏膜和鞏膜無黃染，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。甲狀腺無腫大。心率86次/min，律齊，未聞及心臟雜音。雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。腹軟，右肋下及臍周壓痛，肝脾肋下未及，右下肢輕度腫脹。實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.8×109/L，血紅蛋白137 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)31×109/L；尿蛋白≥3 g/L，尿紅細(xì)胞(BLD)(++++)。肝腎功能正常。腹部彩超示：(1)肝內(nèi)膽管壁鈣化灶；(2)膽囊壁毛糙增厚；(3)右腎彌漫性病變待除外(左腎8.6 cm×4.5 cm×6.0 cm，右腎9.2 cm×3.7 cm×4.0 cm)，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，結(jié)構(gòu)紊亂。

診治經(jīng)過：入院后予以解痙、抗感染等對癥治療?；颊呷猿掷m(xù)腹痛，不發(fā)熱，繼而出現(xiàn)腹脹，進(jìn)食后嘔吐，右下肢腫脹較入院時(shí)明顯。

3月1日請外科和腎內(nèi)科會診。體格檢查：腹膨隆，右肋下及臍周壓痛，稍有肌抵抗，反跳痛(-)，右腰部叩痛，右下腹輕壓痛，腸鳴音減低。復(fù)查PLT為27×109/L。會診意見：根據(jù)患者病史及體格檢查情況，考慮有麻痹性腸梗阻，右上腹痛待查、PLT減少待查。予胃腸減壓、甘油灌腸，潑尼松50 mg口服，1次/d，頭孢呋辛鈉(西力欣)1.5 g靜脈滴注,2次/d。預(yù)約下肢血管彩超和腎臟血管彩超，復(fù)查腎臟B超。

3月2日患者排出的尿液中可見多個(gè)血塊，腹痛明顯。輸血小板后復(fù)查PLT為30×109/L。行下肢血管彩超示：右下肢股總、股淺靜脈及腘靜脈血栓形成。腎臟血管彩超示：右腎動(dòng)脈血流阻力明顯增高，右腎靜脈內(nèi)無明顯血流信號，符合右腎靜脈栓塞。腎臟彩超示：左腎9.7 cm×4.3 cm×4.2 cm，右腎11.8 cm×5.4 cm×6.7 cm，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，右腎血流信號較左腎稍少，右腎彌漫性病變。請血液科會診：PLT減低，溶栓為禁忌，抗凝治療有風(fēng)險(xiǎn)，建議補(bǔ)充血小板，200 U/d，輸注3 d，繼續(xù)口服潑尼松治療，50 mg/次，1次/d。檢查易栓全套。

3月3日泌尿外科會診：腎靜脈血栓，PLT減低，圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)大，目前不適合開放手術(shù)，首選血管介入取栓術(shù)。復(fù)查PLT為49×109/L，有所回升。

3月4日下腔靜脈造影示：下腔靜脈于右腎靜脈開口處可見一偏心性充盈缺損，形態(tài)不規(guī)則，考慮下腔靜脈右腎靜脈開口處腫瘤，血栓不除外。右下肢股總、股淺靜脈及腘靜脈血栓形成?；颊呷朐汉驪LT進(jìn)行性下降，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，考慮血栓可能性大，行右股靜脈濾器植入術(shù)。術(shù)中見：右腎靜脈血栓，右下肢深靜脈血栓，下腔靜脈內(nèi)腎靜脈水平巨大血栓。復(fù)查PLT為52×109/L。

3月5日易栓全套檢查結(jié)果：蛋白S 53%(參考值55%～145%)，狼瘡樣抗凝物質(zhì)比值(SLC-R)〔SLC-R=狼瘡抗凝物質(zhì)篩選試驗(yàn)檢測值(SLC-S)/確診試驗(yàn)檢測值(SLC-C)〕1.22(參考值<1.3)。抗心磷脂抗體(ACL)(++++)，血小板表面相關(guān)抗體(PAIgG)1 732 ng/107血小板(參考值<128 ng/107血小板)。抗核抗體(-)，抗ds-DNA抗體(-)。請免疫科會診：患者青年女性，19歲，既往體健，無誘因出現(xiàn)右上腹痛，PLT減低就診。入院檢查發(fā)現(xiàn)右腎靜脈血栓，右下肢深靜脈血栓，下腔靜脈內(nèi)腎靜脈水平巨大血栓。根據(jù)患者病史及體征表現(xiàn)為血栓形成，PLT減低，ACL(++++)，診斷APS，不伴有結(jié)締組織病，無系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病，發(fā)病可能與遺傳、感染等因素有關(guān)，考慮PAPS診斷確立。經(jīng)過治療，目前患者PLT恢復(fù)至56×109/L，已>50×109/L，可以開始抗凝治療：低分子肝素鈣注射液(速碧琳)0.4 ml(依據(jù)患者的體質(zhì)量，按0.1 ml/10 kg的劑量)，2次/d(間隔12 h)，皮下注射，共用10 d，于注射第6天開始加用華法令(與速碧琳交叉3～4 d)3 mg,1次/d口服。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在2～3(2.2左右)。病情好轉(zhuǎn)出院。繼續(xù)抗凝治療，監(jiān)測INR。

隨訪情況：出院后針對血栓長期口服華法令抗凝治療，3 mg/次，1次/d，監(jiān)控INR 2～3。針對免疫性血小板減少繼續(xù)激素治療，口服潑尼松50 mg，1次/d，連服6周，以后每2周減5 mg，至30 mg/d，連服4周，以后每2周減2.5 mg。定期免疫內(nèi)科復(fù)診，進(jìn)行5年以上的隨訪，以排除繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病。

2 討論

APS是指由抗磷脂抗體(APL)引起的一組臨床征象的總稱，主要表現(xiàn)為血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、PLT減低等。APL是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體,其中包括狼瘡樣抗凝物質(zhì)(LA)、ACL、抗磷脂酸抗體(anti-phosphatidic acid antibody)和抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phos-phatidyl serine antibody)等。

2.1 APS血栓形成的機(jī)制 體內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)的異常引起血管內(nèi)血栓形成是APS的病理基礎(chǔ)。APS的靶抗原及抗體有其異質(zhì)性，目前認(rèn)為APS血栓形成的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：(1)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響：血管內(nèi)皮細(xì)胞有促凝和抗凝的雙重作用，APS的相關(guān)抗體通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致血栓形成。Zhou等[4]報(bào)道APS患者自身抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GPI)抗體及APL(IgG型)能刺激內(nèi)皮細(xì)胞，使組織因子(TF)mRNA表達(dá)水平和TF活性增強(qiáng)，發(fā)揮促凝作用。此外，APS還可破壞內(nèi)皮細(xì)胞的膜聯(lián)蛋白5(annexin-5)抗凝屏障，減少前列環(huán)素(PGI2)的合成，影響內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活物(tPA)，導(dǎo)致纖溶活性降低，造成血管內(nèi)皮免疫損傷，促進(jìn)血栓發(fā)生。(2)對血小板的影響：APL的相關(guān)抗體可增強(qiáng)血小板活性，使血栓素產(chǎn)生增加，從而誘導(dǎo)血栓形成。據(jù)報(bào)道，抗β2GPI抗體及其復(fù)合物能與血小板上載脂蛋白E受體2(ApoER2)結(jié)合，誘導(dǎo)血小板黏附[5]。當(dāng)有低劑量凝血酶時(shí)，IgG型APL或其F(ab′)2片段與β2GPI復(fù)合物也可與ApoER2結(jié)合，使磷脂酶A2磷酸化，通過磷脂酶A2使血小板產(chǎn)生大量血栓素。另外，PGI2是重要的血小板聚集抑制劑且有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，APS可抑制PGI2的產(chǎn)生和釋放。由于血栓素升高及PGI2降低，血管收縮血流緩慢、血小板聚集增強(qiáng)，增加血栓形成的危險(xiǎn)性。(3)對抗凝及纖溶系統(tǒng)的影響：APS通過與氧化的細(xì)胞膜磷脂結(jié)合而抑制活化蛋白C(PC)的激活，或通過降低血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的活性而干擾PC激活，使循環(huán)中活化PC(APC)水平降低，抑制APC的抗凝作用[6]。

2.2 APS的診斷 2006年關(guān)于APS分類修訂標(biāo)準(zhǔn)的國際意見聲明(ICS)提出：診斷APS至少需具備兩條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中的1條，并至少具備3條實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)中的1條，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)需重復(fù)檢測2次或2次以上，間隔至少12周[7]。

表1 APS分類修訂標(biāo)準(zhǔn)(2006)的國際意見聲明
Table1 International consensus statement on APS classification revised standards,2006

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 血管血栓形成 任何組織器官發(fā)生1次或1次以上動(dòng)靜脈或小血管血栓形成(需有影像學(xué)或組織病理學(xué)客觀證據(jù)，且組織病理學(xué)上不伴有明顯血管壁炎癥)。 病理妊娠 發(fā)生1次或1次以上不明原因死胎(妊娠10周或10周以上，經(jīng)超聲或胎兒直接檢查未見明顯形態(tài)異常)。發(fā)生1次或1次以上因子癇、嚴(yán)重先兆子癇或胎盤功能不全所致的早產(chǎn)(妊娠34周或34周以內(nèi)，新生兒無明顯形態(tài)異常)。連續(xù)3次或3次以上不明原因自然流產(chǎn)(妊娠10周以內(nèi)，排除母體解剖學(xué)或激素水平異常及父母雙方染色體異常)。實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn) 狼瘡樣抗凝物質(zhì)(LA) 按照國際血栓止血協(xié)會指南檢測到血漿中存在LA至少2次，2次檢測時(shí)間間隔至少12周。 ACL 采用標(biāo)準(zhǔn)化的ELISA法在血清或血漿中檢測到中、高滴度(>40GPL或MPL，或>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))的IgG和(或)IgM類ACL至少2次，2次檢測時(shí)間間隔至少12周。 抗β2GPI抗體 采用標(biāo)準(zhǔn)化的ELISA法并按推薦的操作規(guī)程在血清或血漿中檢測到抗β2GPI抗體IgG和(或)IgM型(滴度大于正常人滴度分布的第99百分位數(shù))至少2次，2次檢測時(shí)間間隔至少12周。

2.3 APS的治療 主要包括四方面：預(yù)防、急性血栓性微血管病的治療、APS相關(guān)妊娠的處理、其他治療。

2.3.1 預(yù)防 聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林、他汀類降血脂藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可以明顯降低血管內(nèi)皮活化和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

2.3.2 急性血栓性微血管病的治療 血栓事件發(fā)生后的主要治療措施為對癥處理及預(yù)防復(fù)發(fā)。急性期血栓可行取栓術(shù)，靜脈血栓在72 h內(nèi)手術(shù)，動(dòng)脈血栓在8～12 h內(nèi)行取栓術(shù)或血管旁路術(shù)。有手術(shù)禁忌者可以溶栓，常用的藥物有尿激酶、鏈激酶，溶栓后用肝素或華法令抗凝治療，但PLT<50×109/L時(shí)禁止抗凝治療。根據(jù)INR調(diào)整抗凝藥物的劑量。在未明確診斷的情況下可行栓塞血管濾器放置術(shù)，以防栓子脫落致重要器官梗死。

2.3.3 APS相關(guān)妊娠的處理 包括預(yù)防流產(chǎn)、預(yù)防血栓形成、改善胎盤功能、產(chǎn)后治療等方面。對確診的APS患者及早治療可有效防止流產(chǎn)和妊娠并發(fā)癥的發(fā)生?？刹捎么髣┝繚娔崴?40 mg/d)與小劑量阿司匹林(80 mg/d)聯(lián)合治療，妊娠中、晚期大劑量應(yīng)用肝素(20 000 U/d)，以達(dá)到抗凝的目的。

2.3.4 其他治療 有研究表明他汀類藥物及ACEI有助于降低APL陽性患者血栓事件的發(fā)生[8-9]。APS動(dòng)物模型證實(shí)他汀類藥物在血管內(nèi)皮抗炎、抗血栓形成中起重要作用[8，10]。ACEI可抑制單核細(xì)胞表達(dá)TF，與APL相互作用后可使其表達(dá)上調(diào)[11]。

2.4 診治反思 APS是一種APL陽性并可導(dǎo)致全身大小血管血栓形成的臨床綜合征。本資料中的患者為無其他疾病的健康青年女性，以自發(fā)性急性腎梗死為首發(fā)表現(xiàn)，極為少見。提示我們在臨床工作中遇不明原因的血管內(nèi)血栓形成致器官栓塞的患者時(shí)應(yīng)考慮到APS可能，及早進(jìn)行相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查和監(jiān)測，避免漏診、誤診，造成多器官功能衰竭甚至死亡。

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