楊 紅，朱德生

老年癡呆是一種神經(jīng)退行性疾病，病變基礎(chǔ)為大腦皮質(zhì)、海馬等中樞神經(jīng)細(xì)胞功能退化，臨床以高級認(rèn)知功能下降為主，表現(xiàn)為不同程度記憶力、判斷力、定向力等下降，常伴有進(jìn)行性日常生活能力減退、情感反應(yīng)障礙和性格改變[1]。隨著社會人口老齡化，老年癡呆患病率逐年增加，給家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。本研究總結(jié)2009年1月—2010年9月106例本院就診的老年癡呆患者的臨床資料，觀察鹽酸多奈哌齊對老年癡呆病程及轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 老年癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國國立神經(jīng)疾病研究院和腦卒中-老年性癡呆及相關(guān)疾病協(xié)會(NINDS-ADRDA)標(biāo)準(zhǔn)診斷阿爾茨海默病(AD)；根據(jù)美國國立神經(jīng)疾病與腦卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(NINDS-AIREN)標(biāo)準(zhǔn)診斷血管性癡呆(VaD)；并行Hachiski缺血量表評分，用于AD與VaD的鑒別，包括13項(xiàng)，<4分為AD，>7分為VaD；采用美國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)DSM-Ⅳ診斷其他類型癡呆?；颊呋蚣覍俸炇鹬橥鈺?。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦腫瘤或交通性腦積水引起癡呆者，老年抑郁患者，伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病影響智能者，無可靠陪護(hù)不能監(jiān)控患者服用藥物者，患者信息提供不可靠者。

1.2 研究方法 106例老年癡呆患者按入院先后編號，查隨機(jī)數(shù)字表，單數(shù)為治療組，偶數(shù)為對照組。隨訪起始時(shí)間為2009年1月1日，終止時(shí)間為2012年9月30日，結(jié)局事件為：(1)觀察到終止日期為生存者；(2)死于本病或死于本病的并發(fā)癥；(3)死于其他疾病如心肌梗死、腦梗死、肺炎等；(4)隨訪中失去聯(lián)系，如遷移。隨訪過程中調(diào)查并記錄患者臨床癥狀、體征及簡易精神狀況檢查表(MMSE)評分、日常生活能力量表(ADL)評分。

1.3 治療方法 兩組均積極治療原發(fā)病，并繼續(xù)服用既往用藥如降血壓、降血糖、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及抗血小板等藥物。在此基礎(chǔ)上，治療組給予鹽酸多奈哌齊(安理申)5 mg〔衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5 mg/片×7片〕，口服，1次/晚，持續(xù)服用；對照組不給予任何改善智能的藥物。

1.4 療效評價(jià) 選擇治療前、隨訪3個(gè)月時(shí)及2年時(shí)患者臨床癥狀、體征及MMSE評分、ADL評分作為觀察指標(biāo)。MMSE包括定向力、即刻記憶力、計(jì)算力、注意力、延遲記憶和語言等。ADL包括11個(gè)調(diào)查問題，主要為進(jìn)食、洗澡、洗臉、刷牙、梳頭、穿衣及穿鞋系鞋帶、大小便控制、入廁、行走及上下樓梯等平時(shí)生活中的基本能力；以總分>60分為良，表示能保證基本的生活能力，輕微依賴或無依賴；41～60分為中，表示生活能力稍有障礙，有輕度依賴；≤40分為差，表示生活能力非常差，大部分依賴或完全依賴他人照顧。

1.5 安全性和耐受性評價(jià) 每4周進(jìn)行1次安全性和耐受性的評價(jià)，直到隨訪研究結(jié)束。評價(jià)內(nèi)容包括兩組患者藥物的不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)檢查、生命體征檢查(心率、血壓和呼吸)、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)和血生化，心電圖，腦電圖)等。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 106例老年癡呆患者中男44例(41.5%)，女62例(58.5%)；年齡60～90歲，平均72.9歲，60～75歲82例(77.3%)，76～90歲24例(22.7%)；病程為6個(gè)月～5年，平均(2.6±0.7)年；大學(xué)學(xué)歷以下73例(68.9%)，大學(xué)及大學(xué)以上學(xué)歷33例(31.1%)；AD 72 例(67.9%)，VaD 23例(21.7%)，其他類型癡呆11例(10.4%)，其他類型癡呆包括額顳葉癡呆4例、腦創(chuàng)傷后癡呆3例、帕金森病性癡呆2例、路易體癡呆1例、麻痹性癡呆1例。分組后其中治療組53例，對照組53例，兩組性別、年齡、教育程度、既往病史、合并疾病、家族史間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 失訪情況 隨訪2年期間失訪14例(13.21%)，其中治療組6例，對照組8例。失訪原因：隨子女外遷2例、死亡12例，死亡原因?yàn)榉翘禺愋裕汉粑栏腥?例、冠心病3例、腦梗死2例、腦出血1例、肺癌1例、壓瘡感染1例。

2.3 療效分析

2.3.1 MMSE評分比較 治療前及隨訪3個(gè)月時(shí)兩組MMSE評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨訪2年時(shí)兩組MMSE評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3.2 ADL評分等級比較 治療前及隨訪3個(gè)月時(shí)兩組ADL評分等級間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨訪2年時(shí)兩組ADL評分等級間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 安全性和耐受性評價(jià) 治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)9例，發(fā)生率為20.0%，其中全身乏力3例、失眠2例、惡心2例、頭暈1例、皮疹1例，均給予對癥處理后好轉(zhuǎn)；對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，發(fā)生率為10.6%，其中惡心嘔吐2例、頭暈2例、全身乏力1例，均給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。兩組患者隨訪時(shí)血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖檢查均正常。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.38，P>0.05)。兩組均無因不良反應(yīng)而退出研究者。

組別例數(shù)治療前隨訪3個(gè)月隨訪2年對照組4518 1±4 117 6±5 714 3±3 7治療組4718 6±3 518 2±2 117 2±2 7t值0 6300 6754 308P值0 5300 5010 000

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Comparison of general condition between two groups

注：*為t值

表3 實(shí)訪治療組與對照組治療前及隨訪時(shí)ADL評分等級比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of ADL scores between treatment group and control group at different times

3 討論

3.1 老年癡呆流行病學(xué)特點(diǎn) 據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析，目前全球有2 420萬老年癡呆患者，每年有460萬新發(fā)癡呆病例[2]，其發(fā)病率相當(dāng)于全球非致命性腦卒中的發(fā)病率[3]。

目前，中國、拉丁美洲和印度正處于人口老齡化急劇發(fā)展階段，老年癡呆患者日益增多，全球有66%的癡呆患者生活在發(fā)展中國家，但只有不到十分之一以人群為基礎(chǔ)的癡呆研究在這些國家開展[4]。為提供癡呆循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、提高對癡呆的認(rèn)識、加大對癡呆的社會健康保障，10/66的癡呆研究小組在印度、中國、尼日利亞、古巴、多米尼加共和國、巴西、委內(nèi)瑞拉、墨西哥、秘魯和阿根廷等發(fā)展中國家開展了以人群為基礎(chǔ)的干預(yù)研究，研究報(bào)告顯示：采用10/66的癡呆研究方法，癡呆發(fā)生率為(18.2～30.4)/1 000人年，而采用DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，癡呆發(fā)生率為(9.9～15.7)/1 000人年，前者是后者的1.4～2.7倍[5]，提示采用DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)診斷的癡呆發(fā)生率較實(shí)際人群癡呆發(fā)生率低。

據(jù)研究報(bào)道，老年癡呆中AD占62%，VaD占19%，混合性AD或VaD占12%，其他類型癡呆占5%[6]。本研究顯示，老年癡呆中AD占67.9%，VaD占21.7%，其他類型癡呆占10.4%。女性癡呆患者占58.5%，男性癡呆患者占41.5%，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。

3.2 老年癡呆危險(xiǎn)因素 老年癡呆發(fā)病的危險(xiǎn)因素較多，如年齡、性別、受教育程度、個(gè)人性格、生活方式、社會交往及其他基礎(chǔ)疾病均與癡呆的發(fā)生有關(guān)。

2012年一項(xiàng)隊(duì)例研究對墨西哥、古巴、中國及其他國家12 887例老年人進(jìn)行了5年隨訪，資料表明高齡〔危險(xiǎn)比(HR)=1.67，95%CI(1.56，1.79)〕、女性〔HR=0.72，95%CI(0.61，0.84)〕和低教育水平〔HR=0.89，95%CI(0.81，0.97)〕是癡呆發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而職業(yè)不是癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素〔HR=1.04，95%CI(0.95，1.13)〕[5]。本研究顯示，大學(xué)學(xué)歷以下的癡呆患者占68.9%，大學(xué)及大學(xué)以上學(xué)歷的癡呆患者占31.13%。

老年人隨著年齡增長，癡呆發(fā)病率增加。Meta分析顯示，從65～90歲，每隔5年，癡呆的發(fā)生人數(shù)要翻1倍[7]。另一項(xiàng)研究顯示，癡呆發(fā)生率在90歲以上的老年人中呈指數(shù)增長，90～94歲的發(fā)病率為12.7%，95～99歲為21.2%，100歲以上為40.7%[8]。90歲以上老年人癡呆的全因發(fā)病率為18.2%/人年〔95%CI(15.3，21.5)〕[9]。本研究顯示，癡呆患者中60～75歲者占77.3%，76～90歲者占22.7%，年齡偏大組癡呆發(fā)生率低。產(chǎn)生原因可能與人群中高齡癡呆患者死亡率較低齡癡呆患者高有關(guān)。

癡呆與個(gè)人性格、生活方式、社會交往等因素有關(guān)，外向型性格結(jié)合低神經(jīng)質(zhì)個(gè)體發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)相對減少[10-11]。一項(xiàng)關(guān)于社會活動(dòng)與認(rèn)知能力關(guān)系的研究，將1 138例未發(fā)生癡呆患者納入研究對象，隨訪時(shí)間平均為5.2年，結(jié)果顯示，老年人社會活動(dòng)分值每增加1分，認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)減少47%，表明老年人群社會活動(dòng)越多，認(rèn)知能力下降越小[12]。良好的社交網(wǎng)絡(luò)對老年女性的認(rèn)知功能有一定保護(hù)作用[13-14]。另一隊(duì)例研究顯示，早年抑郁是癡呆發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其可使癡呆的發(fā)生率增加1倍，晚年抑郁對癡呆發(fā)生的影響尚有爭議[15]。

VaD與心腦血管疾病密切相關(guān)。社區(qū)研究顯示，既往有卒中病史患者的癡呆發(fā)病率為30%，是既往無卒中病史患者的3.5～5.8倍，卒中后1年癡呆累積發(fā)病率為7%，3年后為10%，5年后為15%，25年后為48%[16]。卒中后癡呆患者較卒中后未發(fā)生癡呆患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，前者是后者的2～6倍，原因主要為VaD患者血管危險(xiǎn)因素較多，易發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件或并發(fā)其他疾病，臨床易重點(diǎn)治療心腦血管原發(fā)疾病，而輕視對癡呆的診治，促進(jìn)了癡呆或并發(fā)癥的發(fā)生，增加了卒中后癡呆患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 老年癡呆評估工具、藥物干預(yù)及安全性評價(jià) MMSE是神經(jīng)心理學(xué)最常用的篩查測試工具，應(yīng)用于個(gè)體認(rèn)知功能的判斷，靈敏度為80%～85%，特異度為76%～80%，MMSE評分不但用于癡呆患者個(gè)體生存預(yù)測，而且可應(yīng)用于老年癡呆人群的社會經(jīng)濟(jì)管理[17]。認(rèn)知減退導(dǎo)致的日常生活能力損害是癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分，因此在診斷老年癡呆時(shí)應(yīng)對日常生活能力進(jìn)行評估，ADL是一種簡短、敏感的知情者問卷，能穩(wěn)定地區(qū)分癡呆與非癡呆，可反映臨床癡呆分級，已被廣泛用于癡呆嚴(yán)重程度的分級評估[18]。本研究應(yīng)用MMSE評分和ADL評分，既能評估癡呆患者精神狀況，又能評估癡呆患者日常生活能力，二者結(jié)合，便于觀察癡呆患者的病程及藥物干預(yù)后病情變化。

老年癡呆發(fā)病機(jī)制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿水平降低有關(guān)。膽堿酯酶抑制劑是目前臨床治療老年癡呆的一類藥物，其機(jī)制為通過抑制膽堿酯酶活性，增加大腦皮質(zhì)和海馬的乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)，改善神經(jīng)-神經(jīng)突觸功能障礙及細(xì)胞死亡或功能退化所致乙酰膽堿遞質(zhì)的減少[1]。鹽酸多奈哌齊是中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，能夠提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是大腦皮質(zhì)和基底核神經(jīng)突觸中乙酰膽堿濃度，從而改善認(rèn)知功能[19]。本研究結(jié)果顯示，隨訪2年時(shí)，采用鹽酸多奈哌齊治療的老年癡呆患者M(jìn)MSE評分及ADL評分均優(yōu)于對照組，提示該藥治療有效。

本研究對膽堿酯酶抑制劑的安全性進(jìn)行了評估，密切觀察了藥物治療的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括腹瀉、惡心嘔吐、失眠、頭暈、皮疹及焦慮等癥狀，可能與膽堿能活性有關(guān)。本研究兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異。

老年癡呆作為老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，給社會和患者家庭帶來巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)，已引起廣泛關(guān)注。我們期待通過臨床評估與基礎(chǔ)研究進(jìn)一步明確老年癡呆危險(xiǎn)因素，采取積極預(yù)防與治療措施，提高老年癡呆患者生存率。而臨床評估在老年癡呆預(yù)防與治療策略選擇中具有重要意義，在降低遠(yuǎn)期癡呆發(fā)生率及提高患者生活質(zhì)量方面將帶來巨大效益。

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