聶 晶 魏紹輝 伍雅欣

（中國航空規(guī)劃建設(shè)發(fā)展有限公司，北京100120）

0 引言

近年來，制藥公司對(duì)疫苗市場(chǎng)的興趣日益濃厚，人流感疫苗市場(chǎng)的發(fā)展前景更是被人們所看好，人流感疫苗工程項(xiàng)目日益增多。但是，由于人流感疫苗生產(chǎn)工藝流程的特殊性，使其生產(chǎn)廠房工藝設(shè)計(jì)與其他潔凈廠房設(shè)計(jì)相比，有其獨(dú)特性。

1 人流感疫苗生產(chǎn)廠房工藝設(shè)計(jì)特點(diǎn)

現(xiàn)以某人流感疫苗項(xiàng)目為例，簡要分析該人流感疫苗生產(chǎn)車間的工藝流程及其工藝設(shè)計(jì)特點(diǎn)。

1.1 生產(chǎn)工藝流程簡述

該項(xiàng)目采用滅活疫苗的生產(chǎn)工藝，采用成熟的雞胚培養(yǎng)超濾離心法。孵放十日齡雞胚經(jīng)過消毒處理、觀察后，準(zhǔn)備種毒。在百級(jí)層流保護(hù)下，將制備好的工作毒液接種到雞胚后再進(jìn)行孵化，孵化后的雞胚在4℃條件下冷胚一夜，再收取其尿囊液，廢雞胚則經(jīng)滅菌后再作處理。尿囊液經(jīng)過濾后用甲醛進(jìn)行滅活處理，滅活處理后的料液檢測(cè)合格后，再經(jīng)超濾濃縮、離心、層析等工序作進(jìn)一步純化，最后將3個(gè)毒種生產(chǎn)的原液稀釋混合后進(jìn)行除菌過濾，除菌過濾后的半成品再進(jìn)行分裝。

半成品在100級(jí)層流下灌裝到西林瓶中后經(jīng)軋蓋、燈檢、外包裝最后入庫。

1.2 合理布局，功能明確

流感疫苗的整個(gè)生產(chǎn)過程基本分為雞胚接種、收獲、滅活后進(jìn)行后序純化、灌裝外包裝等步驟。在工藝布局時(shí)應(yīng)合理搭配上述幾個(gè)區(qū)，要做到有毒區(qū)與無毒區(qū)嚴(yán)格分開設(shè)置。有毒區(qū)包括操作間、后孵間、過濾間、滅活間等；無毒區(qū)包括超濾間、層析間、稀釋合并間、除菌過濾間等。有毒區(qū)和無毒區(qū)分別有各自的清洗滅菌區(qū)。

有毒區(qū)應(yīng)盡量減少與周圍區(qū)域的接觸面，防止毒逸出有毒區(qū)。因?yàn)橛卸緟^(qū)空氣一般要求直排，所以有毒區(qū)應(yīng)盡量靠近動(dòng)力區(qū)以達(dá)到節(jié)能的目的。

流感疫苗生產(chǎn)中毒性最強(qiáng)、病毒最容易擴(kuò)散的工序是接種和收獲工序，將有毒區(qū)設(shè)置在廠房中間位置，而且把全自動(dòng)接種收獲機(jī)的位置設(shè)置在遠(yuǎn)離門的位置，可以減少其對(duì)其他區(qū)的污染。

1.3 人物流嚴(yán)格分開，避免交叉污染

廠房設(shè)計(jì)在工藝布局上應(yīng)滿足整個(gè)生產(chǎn)廠房的人、物流與廠區(qū)的人、物流方向一致，功能分區(qū)明確，有毒區(qū)和無毒區(qū)的人、物流各自有凈化通道，生產(chǎn)流程順暢合理。廠房設(shè)置了2個(gè)物流出口，一側(cè)為潔凈物流出口，一側(cè)為污物流出口，潔物、污物流截然分開，避免交叉污染，充分滿足GMP要求。

1.4 正確劃分空調(diào)系統(tǒng)，保證潔凈級(jí)別

凈化空調(diào)系統(tǒng)的主要目的是確保疫苗制品的環(huán)境空氣品質(zhì)和防止交叉污染，因此其系統(tǒng)的劃分尤為重要。在人流感疫苗生產(chǎn)車間中的2個(gè)關(guān)鍵區(qū)域——有毒區(qū)和無毒區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)必須嚴(yán)格分開。

為有毒區(qū)、無毒區(qū)服務(wù)的清洗滅菌區(qū)的潔凈級(jí)別也應(yīng)提升到與各區(qū)的潔凈級(jí)別一致，這對(duì)無毒區(qū)（純化區(qū)）的潔凈級(jí)別提供了很好的保證。

隨著對(duì)生產(chǎn)過程要求的不斷提高，孵化室（后孵）的潔凈級(jí)別的設(shè)計(jì)也從10萬級(jí)提升到1萬級(jí)，前孵的潔凈級(jí)別也建議從無級(jí)別提升至10萬級(jí)，從前工序的保障入手，以提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

2 人流感疫苗生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)對(duì)各專業(yè)的特殊要求

人流感疫苗工程設(shè)計(jì)同其他潔凈廠房的設(shè)計(jì)相比，其生物活性較強(qiáng)。因此，在疫苗工程設(shè)計(jì)中，無論是工藝布局、圍護(hù)結(jié)構(gòu)，還是其他相關(guān)公用工程專業(yè)的設(shè)計(jì)都必須有防止交叉污染和防止病毒溢至毒區(qū)外的措施，要求做到防患于未然，安全第一。

2.1 暖通、凈化設(shè)計(jì)

2.1.1 嚴(yán)格控制房間壓力、防止散毒

有毒區(qū)與無毒區(qū)之間的緩沖間壓力一般要高出2個(gè)相鄰房間的壓力，以切斷兩區(qū)的氣流，防止交叉污染。無毒區(qū)房間的壓力要高于同級(jí)別下有毒區(qū)房間的壓力，強(qiáng)毒生產(chǎn)區(qū)從緩沖間到走廊，從走廊到各生產(chǎn)房間，房間壓力逐步降低，形成負(fù)壓陷阱。

2.1.2 有毒區(qū)的排風(fēng)應(yīng)通過高效或亞高效過濾器過濾

對(duì)于有毒生產(chǎn)區(qū)，空調(diào)采用全新風(fēng)系統(tǒng)。為防止病毒通過排風(fēng)管逸出室內(nèi)，必須在排風(fēng)管上安裝高效過濾器或亞高效過濾器。這樣就可以把病毒擋在過濾器上，在系統(tǒng)消毒時(shí)可將病毒徹底消滅。另外，排風(fēng)管上裝上過濾器也有利于防止室外塵埃粒子倒灌入室內(nèi)，從而有效保持室內(nèi)潔凈度。

生產(chǎn)廠房中有多個(gè)毒種間，各毒種間的通風(fēng)系統(tǒng)要求分開，以避免毒種相互干擾。這有2種解決方法：一是分成多個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)；二是采用一個(gè)系統(tǒng)，每個(gè)毒種間均作直排。相比之下，由于每個(gè)毒種間很小，因此采用一個(gè)系統(tǒng)每個(gè)房間分別直排的方法比分成多個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)要經(jīng)濟(jì)適用。

2.2 給排水設(shè)計(jì)

有毒區(qū)的固體廢物和廢液在處理前必須經(jīng)過滅菌處理，有毒區(qū)每天產(chǎn)生大量的污水和固體廢棄物，為防止有毒區(qū)的活毒隨污水和固體廢棄物逸出有毒區(qū)，有毒區(qū)的廢水必須單獨(dú)排放，并經(jīng)滅菌處理后方可同其他廢水排入廠區(qū)污水處理站進(jìn)行后續(xù)處理。有毒區(qū)的固體廢棄物須經(jīng)高壓滅菌處理后方可運(yùn)出有毒區(qū)。

2.3 電氣設(shè)計(jì)

生產(chǎn)車間內(nèi)的設(shè)施維修必不可少，維修過程中不可避免地會(huì)對(duì)周圍的環(huán)境及空氣潔凈度產(chǎn)生不良影響，嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響藥品質(zhì)量。因此，配電柜、消火栓布置時(shí)在滿足消防、行業(yè)規(guī)范等前提下應(yīng)盡可能設(shè)置在無毒區(qū)和非潔凈區(qū)。

2.4 公用工程系統(tǒng)供給管路設(shè)計(jì)

2.4.1 進(jìn)入有毒區(qū)的管道應(yīng)裝止回閥

進(jìn)入有毒區(qū)的管道，有給水管、蒸汽管、壓縮空氣管道等。當(dāng)系統(tǒng)放空后，管道內(nèi)會(huì)形成空氣通路，病毒容易通過管路逸出有毒區(qū)，污染其他系統(tǒng)和環(huán)境，因此應(yīng)在進(jìn)入有毒區(qū)的管道上裝止回閥。另外，有毒區(qū)和無毒區(qū)的公用工程系統(tǒng)供給時(shí)管路宜盡量分開，防止交叉污染。

2.4.2 宜采用地下管廊技術(shù)

制藥車間生產(chǎn)環(huán)境和器具要求潔凈、無菌，所以生產(chǎn)過程中每天使用大量的水、純化水、蒸汽、純蒸汽進(jìn)行清洗滅菌。在生產(chǎn)區(qū)尤其是有毒區(qū)公用工程管道密集的區(qū)域采用地下管廊技術(shù)，既有利于保持潔凈區(qū)的潔凈度，也方便了管道的日常維護(hù)和維修。

2.5 自動(dòng)化設(shè)計(jì)

制藥行業(yè)同其他現(xiàn)代化工業(yè)一樣，為確保生產(chǎn)的穩(wěn)定、優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、節(jié)能、降耗、環(huán)保，需要自動(dòng)化技術(shù)與生產(chǎn)過程相融合。

2.5.1 提高疫苗質(zhì)量

流感疫苗的安全性、有效性是流感疫苗的2個(gè)重要指標(biāo)。在流感疫苗生產(chǎn)中減少污染的發(fā)生是提高疫苗質(zhì)量的重要方法。用自動(dòng)化、機(jī)械化技術(shù)和裝置替代人的手工操作方式，可以大大提高生產(chǎn)效率，是防止操作者和粗放的操作方式對(duì)疫苗生產(chǎn)污染的最有效手段，由此也可以減少凈化面積、減少人員費(fèi)用、減少運(yùn)行費(fèi)用。

2.5.2 減少對(duì)工作人員的污染

針對(duì)人流感疫苗車間的特殊性，特別要注重提高自動(dòng)化程度，從而相對(duì)減少工作人員接觸毒種的機(jī)率。

流感疫苗生產(chǎn)容易產(chǎn)生氣溶膠的工序是接種和收獲工序，若這2個(gè)過程操作不慎，毒液很容易產(chǎn)生氣溶膠，對(duì)周圍環(huán)境和人員造成污染。因此，宜選用自動(dòng)車載式接種削殼收獲機(jī)。先進(jìn)的設(shè)備使上述2個(gè)工序的操作基本處于密閉環(huán)境內(nèi)，減少了對(duì)外界的污染，減少了操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度，同時(shí)也使生產(chǎn)能力得到了很大提高。

2.6 環(huán)保問題

對(duì)于制藥項(xiàng)目來說，環(huán)境保護(hù)問題是一個(gè)不容忽視的問題，現(xiàn)針對(duì)人流感疫苗車間的環(huán)保問題加以說明：

2.6.1 污染種類

污染種類有：（1）廢氣。在人流感疫苗的種毒、收獲等生產(chǎn)工作間產(chǎn)生的有害微生物廢氣。（2）廢水。含有害微生物的廢水，即在污染區(qū)洗滌的廢水。一般糞便污水。（3）固體廢棄物。主要為收毒后的廢蛋，含有害微生物。（4）噪聲。主要噪聲源為空調(diào)機(jī)組、制冷機(jī)組、空壓機(jī)等。

2.6.2 治理措施

其治理措施有：（1）廢氣處理。凡含有害微生物廢氣，凈化空調(diào)系統(tǒng)排風(fēng)經(jīng)高效過濾器過濾后再排至室外。（2）廢水處理。對(duì)含有害微生物的廢水，經(jīng)滅活處理后排至本廠污水處理站，再經(jīng)處理后排入市政管網(wǎng)。一般生活污水經(jīng)化糞池處理后排至市政管網(wǎng)。（3）固體廢棄物處理。含有害微生物的廢棄物（廢蛋）經(jīng)高壓滅菌等方式處理后運(yùn)至廢棄物堆放場(chǎng)處理。（4）噪聲處理。動(dòng)力設(shè)備集中的動(dòng)力站房與生產(chǎn)區(qū)完全隔離，并且相對(duì)集中靠外墻設(shè)置。選用高效率、低噪音的動(dòng)力設(shè)備。動(dòng)力設(shè)備安裝減振墊，空調(diào)機(jī)組送風(fēng)管安裝消聲器。

2.6.3 安全防護(hù)

安全防護(hù)措施有：

（1）毒種制備操作在潔凈相對(duì)負(fù)壓區(qū)工作，對(duì)容易產(chǎn)生氣溶膠的工序采用先進(jìn)的削殼機(jī)、種毒機(jī)、取毒機(jī)等。

（2）尿囊液的收集、處理、貯運(yùn)放在防滲的容器中。

（3）安全通道和緊急出口有明顯標(biāo)識(shí)。

2.6.4 循環(huán)再利用

目前對(duì)廢雞蛋的處理方式大多是在廠內(nèi)滅菌后送出處理。然而吸取完尿囊液后的廢雞蛋，其營養(yǎng)組分仍然剩下。營養(yǎng)價(jià)值很高的廢蛋殼可以再加工成為飼料添加劑，生產(chǎn)工藝如下：用過的廢蛋經(jīng)過滅菌處理后，一般經(jīng)過蛋殼的收集、烘干、除雜、制粉、過篩、包裝6個(gè)過程，完成蛋殼粉的加工程序。

雞蛋殼及殼中殘留的蛋清，經(jīng)物理及化學(xué)方法處理后，各種有用成分在醫(yī)藥、食品、日用化工、輕工、農(nóng)業(yè)等行業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用前景。蛋殼變廢為寶，可使環(huán)境保護(hù)工作跳出單純治理的圈子，躍上綜合治理的臺(tái)階，而且明顯提高了經(jīng)濟(jì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍。

3 結(jié)語

綜上所述，人流感疫苗生產(chǎn)廠房由于其產(chǎn)品以及工藝流程的特殊性，決定了工藝設(shè)計(jì)的復(fù)雜性和對(duì)各公用工程專業(yè)需求的特殊性。醫(yī)藥產(chǎn)品與人類生命健康息息相關(guān)，這對(duì)設(shè)計(jì)提出了較高的要求。對(duì)這種疫苗類產(chǎn)品，在設(shè)計(jì)過程中我們還應(yīng)不斷地探索、分析和總結(jié)，為醫(yī)藥企業(yè)設(shè)計(jì)出更優(yōu)化的方案。在滿足工藝布局的基礎(chǔ)上，還要充分考慮到產(chǎn)品對(duì)各公用工程專業(yè)的要求以及對(duì)它們乃至外界環(huán)境產(chǎn)生的影響，這也是在設(shè)計(jì)過程中需要不斷摸索的課題。

［1］李鳳杰，彭源，彭丹冰.流感疫苗研究進(jìn)展［J］.中國衛(wèi)生工程學(xué)，2005（2）

［2］GB50073—2001 潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范［S］