嚴秋亮 朱友根 劉棟 應延風 倪德生 毛宇飛 蔣進展

前列腺素E1對肝切除術后肝功能的保護作用

嚴秋亮 朱友根 劉棟 應延風 倪德生 毛宇飛 蔣進展

目的 探討前列腺素E1（PGE1）對肝切除術后肝功能的保護作用及機制。 方法 選取118例接受肝大部切除術患者，其中A組36例（術后常規(guī)治療），B組40例（術后常規(guī)治療+PGE120μg/d，靜脈注射，連續(xù)14d），C組42例（術中門靜脈阻斷再開放時行Lipo-PGE120μg門靜脈灌注+B組方案）。分別檢測3組患者術前與術后1、3、5、9、14、28d外周血ALT及TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ水平，以及術前與術后1、7、28d門靜脈血流量的變化。 結果 3組患者術前各指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。術后各組患者ALT、TNF-α、IL-6、IL-10水平均明顯升高，然后逐漸恢復，但B、C組升高幅度明顯低于A組（均P＜0.01），且恢復時間快于A組；A組IFN-γ水平在手術前后無明顯改變，但B、C組在術后28d，IFN-γ水平明顯持續(xù)升高（均P＜0.01）。A組門靜脈血流量手術前后無明顯改變，而B、C組術后門靜脈血流量在觀察時段內明顯且逐漸增高（均P＜0.05）。以上所有PGE1干預引起的變化，C組均較B組明顯。 結論 PGE1有利于肝切除術后早期功能的恢復，其作用機制可能與調節(jié)細胞因子水平及增加門靜脈血流有關。

肝切除術 前列腺素E1肝功能

肝功能保護是肝臟手術成功與否的重要因素，因此肝臟手術時必須最大限度地保護患者的肝功能。近年來的研究表明，前列腺素E1（PGE1）在肝臟部分切除及肝移植中具有明顯的肝功能保護作用，但缺少臨床前瞻性隨機對照研究。本研究旨在通過對照研究的方法探討PGE1對肝臟手術后肝功能的保護作用及其作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2007-01—2011-12金華市人民醫(yī)院收治的行肝大部切除術患者118例，排除標準：（1）對PGE1藥物過敏者；（2）因各種原因未完成14 d療程者；（3）進行性出血，血小板＜20×109/L；（4）合并嚴重的心、肺、腎等重要臟器功能不全以及肺部感染者不被納入觀察。其中術后常規(guī)用藥者36例（A組）；在術后常規(guī)治療基礎上經外周靜脈給予PGE1者40例（B組）；在常規(guī)治療基礎上術中經門靜脈灌注PGE1，術后外周靜脈繼續(xù)給予PGE1者42例（C組）。3組患者的一般資料見表1。

表1 3組患者的一般資料

由表1可見，3組患者性別、年齡及疾病類型的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 按不同病變部位及疾病種類對患者采用規(guī)則或不規(guī)則肝臟切除術，其中右Ⅴ和Ⅵ段、Ⅵ和Ⅶ段、Ⅶ和Ⅷ段等肝臟切除手術29例，右肝部分切除51例，左半肝切除38例。所有患者手術切除時肝門阻斷，采用Pringle法。C組患者肝切除完成門靜脈開放后立即經門靜脈灌注20μg PGE1（哈藥集團生物工程有限公司生產的前列地爾注射液，每支10μg/2ml，使用時用0.9%氯化鈉溶液稀釋至20ml）。A組：按肝部分切除術后常規(guī)用藥。B組：除術后常規(guī)用藥外，從手術當天起至術后 14d每天經外周靜脈加用 PGE120μg，分2次靜脈注射。C組：手術時肝血管阻斷開放后立即用PGE120μg，經門靜脈灌注1次，術后給藥與B組相同。

1.3 檢測指標 （1）采用ELISA法檢測患者術前與術后1、3、5、9、14、28d外周血細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ）以及ALT水平。（2）手術后肝臟門靜脈血流測定：術前及術后1、7、28d為患者實施彩色多普勒成像（CDI，ALOKA SSD-1700）檢查，監(jiān)測門靜脈血流量（Q）變化[Q（ml/min）=πV×（D/2）2×60，V為平均血流速度（cm/s），D為所測血管管腔直徑（cm）]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，所得數(shù)據(jù)均以表示，3組比較采用重復測量設計的方差分析，并進行兩兩比較。

2 結果

2.1 3組患者各檢測指標的比較 見表2。

表2 3組患者各檢測指標的比較

由表2可見，3組患者術前各項指標的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。術后各組ALT、TNF-α、IL-6、 IL-10水平均明顯升高，然后逐漸恢復，但B、C組升高水平明顯低于A組（均P＜0.01），且恢復時明顯短于A組。A組IFN-γ水平在手術前后無明顯改變，B、C組術后IFN-γ水平明顯持續(xù)增高（均P＜0.01），于28d時下降。以上PGE1干預引起的變化，C組均較B組明顯。

2.2 3組患者門靜脈血流量的比較 見表3。

表3 3組患者門靜脈血流量的比較（ml/min）

由表3可見，3組患者術前門靜脈血流量差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。A組術后門靜脈血流量無明顯改變，但B、C組門靜脈血流量在術后28d內均明顯持續(xù)升高趨勢，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），且C組變化更為明顯。

3 討論

PGE1是花生四烯酸經環(huán)氧化酶（COX）-1/COX-2和前列腺素合成酶分解產生，是具有多種生物活性的脂類炎癥介質，能擴張小血管、改善四肢及內臟微循環(huán)。研究表明，PGE1具有肝臟保護作用，并認為可能與門靜脈血流的增高和各種細胞因子產生水平改變有關。本研究結果顯示，B、C組術后ALT恢復時間提早、ALT水平顯著下降，同時術后門靜脈血流量顯著增高，TNF-α、IL-6、IL-10顯著降低，IFN-γ顯著增高，其中用術中經門靜脈灌注組表現(xiàn)尤其明顯。這驗證了PGE1能保護肝臟術后功能，并符合門靜脈血流增高與各種細胞因子水平改變有關這一觀點。

單純PGE1半衰期短，穩(wěn)定性差，而脂微球包裹后的PGE1對病變血管有著特殊的親和性，并可以明顯降低在肺部的失活率。靜脈用藥后，PGE1主要分布在小動脈、毛細血管和有病變的主動脈血管壁，濃度最高的器官是肝、腎和肺。因此，缺血性治療后發(fā)生急劇炎性改變的肝竇正是PGE1作用的極好靶點，能聚集更多的藥物，產生更顯著的血流動力學效應[1-2]。許多報道認為，應用PGE1可增加門靜脈血流量，但不同途徑給予PGE1，對肝臟血流灌注的變化有差異。李家平等[3]通過肝動脈持續(xù)灌注PGE1觀察其對犬肝血流動力學及氧代謝的影響，結果顯示灌注后肝動脈阻力、竇后阻力顯著降低，肝動脈血流、肝動脈壓、肝臟氧供應明顯升高；同時還觀察到PGE1能顯著增強肝臟血流灌注，且主要影響門靜脈灌注分量。本研究結果顯示，應用PGE1后門靜脈流量顯著增加，經門靜脈灌注效果油漆明顯。由于門靜脈血流中富含大量的肝營養(yǎng)因子，對肝臟正常代謝和損傷修復意義重大，因此理論上PGE1經外周靜脈給藥會因代謝清除率過高影響藥效，而經門靜脈給藥則可在一定程度上避免清除而提高療效。

肝臟手術后的另一個損傷原因是肝臟缺血再灌注損傷或肝臟急性期應答反應與損傷所致各種炎癥介質釋放增多有關，而PGE1還能通過穩(wěn)定細胞膜，減少炎癥介質釋放從而減輕手術后肝細胞的損傷[4-5]。肝細胞損傷時產生急性期應答反應，Kupffer細胞會大量釋放TNF-α及IL-6等細胞因子[6-9]。TNF在此細胞因子網絡中起核心作用，TNF-α的增高可進一步促使其他炎癥性細胞介質的釋放，如IL-1與IL-12，兩者產生惡性循環(huán)，呈現(xiàn)瀑布效應，損傷肝細胞功能。PGE1可通過免疫細胞上PGE2受體和PGE4受體，升高胞內c-AMP水平，使各種細胞因子釋放減少。王軍等[10]和張道全等[11]的研究表明，PGE1組TNF-α明顯低于缺血再灌注組。本研究結果顯示，B、C組IL-6和TNF-α、IL-10水平顯著低于，表明PGE1通過免疫調控途徑發(fā)揮減輕肝損傷的作用。IFN-γ術后增加的原因，可能與PGE1通過刺激自然殺傷細胞上PGE2受體增加IFN-γ釋放有關[12-13]。鄒衛(wèi)龍等[14]的研究也證明，PGE1可以促進血吸蟲病家兔內源性IFN-γ的表達。

綜上所述，PGE1能保護肝手術后的肝功能，這可能與其增加肝血流和通過免疫調控減少缺血再灌注損傷有關，但具體作用機制尚待進一步研究。

[1] Hafez T,Moussa M,Nesim I,et al.The effect ofintraportalprostaglandin E1on adhesion molecule expression,inflammatory modulator function,and histology in canine hepatic ischemia/reperfusion injury[J].J Surg Res,2007,138(1):88-99.

[2] Han C,Michalopoulos G K,Wu T.Prostaglandin E2receptor EP1transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells[J].J CellPhysiol,2006,207:261-270.

[3] 李家平,周奇,王海林,等.前列地爾Lipo-PGE1干預肝臟血流灌注的實驗研究[J].中國病理生理雜志,2008,24:1221-1225.

[4] 王玉柱,明英姿,熊力,等.前列腺素E1對大鼠肝臟缺血再灌注損傷的保護作用[J].中國普通外科雜志,2008,14(1):41-44.

[5]李莉,陳政,歐陽文.前列地爾對腦死亡大鼠肝臟功能的保護及血清TNF-α和內皮素-1表達的影響[J].中南大學學報(醫(yī)學版),2010,35 (12):1272-1277.

[6]馬瑋,宋越,王作仁.前列腺素E1抑制肝缺血再灌注損傷活化的Kupffer細胞產生MCP-1和MIP-1α[J].廣東醫(yī)學,2009,30(8):1060-1063.

[7] Gandhi C R,Murase N,Starzl T E.Cholera toxin-sensitiveGTP-binding protein-coupled activation ofaugmenter ofliver regeneration(ALR)receptor and its function in rat kupffer cells[J].J Cell Physiol,2010,222(2):365-373.

[8] Cheng C,Duwaerts C C,van Rooigen N,et al.NK cells suppress experimental cholestatic liver injury by an interleukin-6-mediated,kupffer cell-dependent mechanism[J].J Hepatol,2011,54(4): 746-752.

[9] Gressner O A,Peredniene I,Gressner A.Connective tissue growth factor reacts as an IL-6/STAT3-regulated hepatic negative acute phase protein[J].World J Gastroenterol,2011,17(2):151-163.

[10]王軍,錢海鑫,秦磊,等.前列地爾對大鼠移植肝缺血再灌注損傷的保護作用[J].蘇州大學學報(醫(yī)學版),2010,30(1):69-71.

[11] 張道全,張元海.前列腺素E1對肝臟缺血再灌注損傷的保護作用[J].四川醫(yī)學,2010,30(12):1731-1734.

[12] Inada T,Kubo K,Shingu K.Promotion ofinterferon-gamma production by natural killer cells via suppression of murine peritoneal macrophage prostaglandin E2production using intravenous anesthetic propofol[J].Int Immunopharmacol,2010,10 (10):1200-1208.

[13] Park M,Coca S G,Nigwekar S U,et al.Prevention and treatment of acute Kidney Injury in Patients Undergoing Cardiac Surgery:a systematic review[J].Am J Nephrol,2010,31(5):408-418.

[14]鄒衛(wèi)龍,楊鎮(zhèn),梁志鵬,等.前列腺素E1促進血吸蟲病家兔肝臟內源性干擾素γ表達及其意義[J].實用醫(yī)學雜志,2004,20(5):482-484.

Protective effect of prostaglandin E1on liver function in patients following hepatectomy

YAN Qiuliang,ZHU Yougen,LIU Dong,et al.
Department of Hepatobiliary Surgery,Jinhua People's Hospital,Jinhua 321000,China

Objective To investigate the protective effect of prostaglandin E1(PGE1)on liver function in patients after hepatectomy. Methods One hundred and eighteen patients scheduled to undergo major liver resection were randomly designated to group A(receiving conventional postoperative treatment n=36),group B(receiving conventional treatment plus intravenous injection of 20μg/d Lipo-PGE1for 14d,n=40)and group C (undergoing portal vein infusion of 20μg Lipo-PGE1immediately after portal vein clamping was finished during surgery plus the same regimen as group B,n=42).The levels of alanine transaminase (ALT)and cytokines TNF-α,IL-6,IL-10 and IFN-γ in peripheral blood were measured before and 1,3,5,9,14 and 28 d after surgery,and the portal venous flow volume was also determined before and 1,7 and 24 d after surgery. Results All parameters among the three groups had no significant differences before surgery(all P＞0.05).The levels of TNF-α,IL-6 and IL-10 in all groups were markedly increased after surgery and then returned to baseline gradually,while these cytokines in groups B and C were increased significantly less and decreased shorter than those in group A(all P＜0.05).The pre-and postoperative IFN-γ levels in group A showed no significant changes,but those in groups B and C were significantly increased and continued to rise until 28 d after surgery(all P＜0.05).No difference was observed in portal venous flow volume before and after surgery in group A, while a continuous increase was found after surgery in groups B and C(all P＜0.05).All the changes caused by PGE1intervention were more evident in group C than those in group B. Conclusion PGE1is beneficial for early recovery of liver function after hepatectomy,which may be related to regulating cytokines levels and increasing the portal venous inflow.

Hepatectomy PGE1Liver function

2013-01-14）

（本文編輯：歐陽卿）

浙江省科技廳立項課題（2009C33130）

321000 金華市人民醫(yī)院肝膽外科（嚴秋亮、朱友根、劉棟、倪德生）；金華職業(yè)技術學院醫(yī)學院基礎醫(yī)學部（應延風、毛宇飛、蔣進展）

朱友根，E-mail：yanql623@163.com