奧利·赫根·尼爾森等

●專家論壇

腫瘤壞死因子抑制劑在炎性腸病中的應(yīng)用（1）

奧利·赫根·尼爾森等

一名35歲的男性因克羅恩回結(jié)腸炎急性加重就診。他于8年前被診斷為克羅恩病，此前曾接受過3次潑尼松的治療。由于患者反復(fù)需要接受糖皮質(zhì)激素治療，于1年前開始了硫唑嘌呤治療（150mg/d）?；颊攥F(xiàn)報告1周前出現(xiàn)右下腹腹痛，大便頻率增加至8～9次/d。實驗室檢查結(jié)果顯示，血紅蛋白濃度為10.7g/dl，C反應(yīng)蛋白水平為21mg/L。腸道磁共振成像檢查結(jié)果顯示，炎癥位于遠(yuǎn)段回腸和結(jié)腸?；颊弑晦D(zhuǎn)診至1名消化科醫(yī)師處就診?；亟Y(jié)腸鏡檢查結(jié)果顯示，肝曲附近有斑片狀紅斑及潰瘍形成，末端回腸也可見到相似的病變。結(jié)腸鏡檢查中取得的活檢標(biāo)本顯示急性和慢性肉芽腫性炎癥，消化內(nèi)科醫(yī)師建議采用一種TNF抑制劑進(jìn)行治療。

1 臨床問題

炎性腸病是一種常見的慢性胃腸道疾病，這一概括性術(shù)語包括一系列的疾病，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病是其中最常見的兩種疾病。從已經(jīng)有的數(shù)據(jù)中推斷，在美國和加拿大，有超過78萬人患有潰瘍性結(jié)腸炎，超過63萬人患有克羅恩病，而且兩種疾病的全球發(fā)生率正在增加[1]。

炎性腸病對發(fā)病率和生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響[2]。在生物治療出現(xiàn)之前時代進(jìn)行的一項基于人群的克羅恩病患者隊列研究結(jié)果顯示，因發(fā)生并發(fā)癥或者需要手術(shù)治療（或兩者同時存在）所致的住院率為194次住院/1 000人一年[3]。在診斷克羅恩病后的前10年內(nèi)，累計手術(shù)率為40%～55%[3]。最近的一項基于人群的潰瘍性結(jié)腸炎大規(guī)模流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，診斷后20年內(nèi)的結(jié)腸切除率為14.8%[4]。另外，存所有炎性腸病患者中，有1/3的患者隨時可發(fā)生腸外并發(fā)癥，這些腸外并發(fā)癥包括風(fēng)濕病以及皮膚、眼部、血液系統(tǒng)（包括血栓栓塞性疾病）和肝臟的并發(fā)癥[5]。

對未經(jīng)選擇的、基于人群的隊列研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者中，結(jié)直腸癌的發(fā)生危險呈中度程度的升高[6]，而后一疾病（即克羅恩?。┻€可使有回腸炎癥的患者小腸惡性腫瘤發(fā)生相對危險顯著升高[7]，不過絕對危險較低。但是，這些數(shù)據(jù)主要來自于治療選擇較當(dāng)今少時所進(jìn)行的研究。近期的更多數(shù)據(jù)提示，在炎性腸病患者中，結(jié)直腸癌發(fā)生的總體危險并沒有增加，不過在某些亞組患者中，危險仍有升高[8]。

2 病理生理學(xué)及治療的作用

腸道作為免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分，其能夠識別、并且可對環(huán)境的刺激（包括腸腔內(nèi)微生物）產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)。這種相互作用是受到高度調(diào)節(jié)的，并可防止正常微生態(tài)中的共生菌誘導(dǎo)黏膜產(chǎn)生炎癥，這一現(xiàn)象被稱為腸道的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[9]。通常的假說是，這種復(fù)雜的相互作用產(chǎn)生的持續(xù)的、且不適當(dāng)?shù)臄_亂，可引起微生態(tài)的改變（生態(tài)失調(diào)）和黏膜的炎癥，從而導(dǎo)致了炎性腸病的發(fā)生[9]。這些改變在很大程度卜是由遺傳學(xué)所決定的，可能包括（腸）屏障功能的破壞（主要發(fā)生在潰瘍性結(jié)腸炎中），微生物傳感的障礙（主要發(fā)生在克羅恩病中），以及獲得性免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的改變（兩種疾病中均有）[10]。

人們發(fā)現(xiàn)，在炎性腸病中，促炎細(xì)胞因子TNF-α在引起腸道慢性炎癥的炎癥瀑布效應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用[11]。人工合成的抗TNF-α抗體在研究中已經(jīng)顯示出了具有減輕這種炎癥過程的作用。圖1解釋了TNF抑制劑是如何中和TNF-α所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。另外，TNF抑制劑還顯示出可以誘導(dǎo)合成TNF-α免疫細(xì)胞的凋亡[13]，繼而可減少合成TNF-α免疫細(xì)胞以及其他細(xì)胞對各種下游的促炎細(xì)胞因子合成[14]。

英夫利西單抗是第一種存炎性腸病治療中顯示出有益作用的TNF抑制劑。英夫利西單抗是一種可與TNF-α特異性結(jié)合的嵌合性抗體，其中鼠序列占25%，人序列占75%，最初是在克羅恩病患者中進(jìn)行的評價[15-16]。人們?yōu)榕p少嵌合性抗體誘導(dǎo)的免疫原性反應(yīng)進(jìn)行了研究，研發(fā)出了完全人源化的單克隆抗體，這種（完全人源化的）抗TNF-α單克隆抗體阿達(dá)木單抗在克羅恩病的治療中也已經(jīng)顯示出有效[17-18]。Certolizumab pegol是一種與聚乙二醇分子結(jié)合的、人源性的抗TNF抗體Fab′片段，其存克羅恩病治療的研究中也顯示出有效[19-21]。在克羅恩病患者中所觀察到的TNF抑制劑的有效性為存潰瘍性結(jié)腸炎患者中進(jìn)行TNF抑制劑試驗提供了合理依據(jù)。最近，另外一種人類抗TNF-α單克隆抗體golimumab單抗存潰瘍性結(jié)腸炎的治療研究中也顯示出有效[22]。

圖1 TNF-α抗體治療炎性腸病的作用機(jī)制[抗TNF-α抗體與兩種類型的同源三聚體TNF-α結(jié)合：跨膜型TNF-α（tmTNF-α）前體和可溶型TNF-α（sTNF-α，由tmTNF-α轉(zhuǎn)化而來）。因此，這些生物制劑阻斷了TNF-α分子與1型和2型TNF-α受體（TNFR1和TNFR2）以及可溶性TNF-α受體（sTNFR）的相互作用，中和了TNF-α介導(dǎo)的促炎細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制了炎性基因的表達(dá)。英夫利西單抗是市場上第一種TNF抑制劑，在本圖中用作示例。IkB指kB抑制劑，MEKK指促分裂原活化的蛋白激酶，NF-kB指核因子kB，NIK指NF-kB誘導(dǎo)的激酶，P指磷酸化蛋白質(zhì)，TRADD指TNFR1相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白，TRAF指TNFR相關(guān)因子。]

依那西普是一種非抗體的、可溶性的、重組TNF受體-Fc融合蛋白，該制劑在炎性腸病的治療中沒有效果[23]。對于這種差異，雖然人們尚沒有充分明確這種現(xiàn)象背后的原因，但是，這可能由依那西普與以抗體為基礎(chǔ)的TNF抑制劑在誘導(dǎo)（腸道）黏膜T細(xì)胞凋亡的方式有所不同所致[24]。

3 臨床證據(jù)

幾項安慰劑對照試驗的結(jié)果已顯示，在中重度克羅恩病的治療中，英夫利西單抗[16，25]、阿達(dá)木單抗[17-18，26]和certolizumab pegol[20]作為一線治療及在對標(biāo)準(zhǔn)治療療效反應(yīng)不足的患者（二線）治療中均有效（下面會討論這些問題）[27]。治療所帶來的獲益包括達(dá)到疾病的緩解以及維持治療的療效反應(yīng)[21，25，28-29]。除了可減輕疾病的癥狀和體征外，TNF抑制劑還可使糖皮質(zhì)激素減量（免糖皮質(zhì)激素緩解）[17，25]和促進(jìn)黏膜的愈合[30]。前者被視為一種有臨床意義的獲益，后者提示對疾病進(jìn)展具有保護(hù)作用。

英夫利西單抗在瘺管型克羅恩病的治療中也有效果[15，31]。另外，小規(guī)模研究的結(jié)果顯示，早期使用英夫利西單抗或阿達(dá)木單抗進(jìn)行治療（手術(shù)后4周內(nèi)進(jìn)行），可以預(yù)防回腸切除后的組織學(xué)和內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)[32-33]。

納入潰瘍性結(jié)腸炎患者的隨機(jī)對照試驗結(jié)果已顯示，在疾病中重度活動、對傳統(tǒng)治療無效患者的誘導(dǎo)和臨床維持治療（包括免糖皮質(zhì)激素緩解）中，英夫利西單抗[34]、阿達(dá)木單抗[35-36]和golimumab[22]均有效。對兩項試驗進(jìn)行的事后分折顯示，英夫利西單抗可使1年后的結(jié)腸切除率由安慰劑組的17%降至英夫利西單抗組的10%（預(yù)防1次結(jié)腸切除術(shù)，需要治療的患者數(shù)為14例）[37]。TNF抑制劑還可用作住院的重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的補(bǔ)救治療[38]。

4 臨床應(yīng)用

在對炎性腸病進(jìn)行治療時，常規(guī)采用升階梯策略（圖2，見下期）。輕癥潰瘍性結(jié)腸炎患者適合用5-氨基水楊酸進(jìn)行治療，該藥可用于誘導(dǎo)緩解及防止復(fù)發(fā)。雖然5-氨基水楊酸此前也被用于克羅恩病的輕癥患者，但是，最近的薈萃分析結(jié)果并未表明這種藥物在該病況的患者中可產(chǎn)生臨床獲益[39-41]。對于這些患者，治療選擇為局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（用于遠(yuǎn)段結(jié)腸疾?。┖筒嫉啬蔚拢ㄓ糜谶h(yuǎn)段回腸受累），有時也可將抗生素用于克羅恩回結(jié)腸炎患者。對中重度炎性腸病患者（或5-氨基水楊酸治療失敗的輕癥患者）可進(jìn)行短療程（2～4個月）的糖皮質(zhì)激素治療。對于糖皮質(zhì)激素減量時復(fù)發(fā)（提示糖皮質(zhì)激素依賴性疾?。┑幕颊撸刹捎妹庖咭种苿┤缌蜞堰暑愃幬铮ㄈ缌蜻蜞堰驶驇€嘌呤）或甲氨蝶呤（后者僅用于克羅恩病患者）進(jìn)行治療[42]。

對于糖皮質(zhì)激素治療未產(chǎn)生療效反應(yīng)（提示疾病為糖皮質(zhì)激素抵抗）的患者或接受免疫抑制劑治療后仍有復(fù)發(fā)的患者，TNF抑制劑是一種適當(dāng)?shù)闹委熯x擇。目前還沒有對各種TNF抑制劑進(jìn)行頭對頭比較的研究，因而缺乏它們的相對有效性和安全性的直接證據(jù)。不過，臨床試驗顯示，現(xiàn)有藥物的有效性均相似[16-18，22，2，5，26，34-36，43]。

（未完待續(xù)。后續(xù)內(nèi)容包括臨床應(yīng)用中的其他內(nèi)容、不良反應(yīng)、不確定領(lǐng)域、指南以及建議）

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2013年9月26日第39卷第38期總第1373期）

丹麥海萊烏哥本哈根大學(xué)衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)科學(xué)系海菜烏醫(yī)院醫(yī)療部消化內(nèi)科