宋有星 楊 峰

（濟(jì)南西斯普換熱系統(tǒng)有限公司，山東 濟(jì)南 250022）

0 引言

新版GMP對(duì)于清洗驗(yàn)證以及風(fēng)險(xiǎn)控制提出了具體要求，要求在生產(chǎn)過(guò)程中所有接觸藥品的部件，都必須采用“可重復(fù)性”、“能被記錄”的清洗方式來(lái)去除殘留，旨在減少人為差錯(cuò)，降低生產(chǎn)過(guò)程中潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

近幾年來(lái)，我國(guó)藥品行業(yè)頻現(xiàn)藥品安全事故，主要都集中在小容量注射針劑領(lǐng)域。很多企業(yè)由于不重視產(chǎn)品生產(chǎn)階段的清洗驗(yàn)證環(huán)節(jié)，生產(chǎn)流程把控不嚴(yán)，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)輕微交叉污染、微生物超標(biāo)等嚴(yán)重現(xiàn)象，經(jīng)常出現(xiàn)出廠時(shí)檢測(cè)為合格產(chǎn)品，但到用戶(hù)手中就變?yōu)椴缓细癞a(chǎn)品的情況。究其原因，質(zhì)量管理不嚴(yán)、員工質(zhì)量意識(shí)淡薄、風(fēng)險(xiǎn)控制知識(shí)培訓(xùn)不足是主要原因。此外，清洗系統(tǒng)的設(shè)計(jì)缺陷、對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)操作人員的依賴(lài)性太強(qiáng)以及自動(dòng)化程度不高都有可能導(dǎo)致產(chǎn)生嚴(yán)重的藥品質(zhì)量事故。

風(fēng)險(xiǎn)控制存在于制藥過(guò)程中的每個(gè)環(huán)節(jié)，需要通過(guò)研究分析，確定不同權(quán)重的控制點(diǎn)并采取措施，將風(fēng)險(xiǎn)控制在法規(guī)以及工藝要求可接受的范圍之內(nèi)，并能在長(zhǎng)期的生產(chǎn)控制中一直保持相同的水準(zhǔn)。對(duì)清洗而言，要了解不同設(shè)備清洗工藝的清洗步驟以及工藝參數(shù)，確定合理的操作及控制方式，并將一些風(fēng)險(xiǎn)控制的措施和方法總結(jié)歸納，運(yùn)用各種測(cè)量分析技術(shù)，融合自動(dòng)化控制理論實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)具備預(yù)防性自維護(hù)功能的全自動(dòng)CIP系統(tǒng)。

1 CIP工作流程中的風(fēng)險(xiǎn)

在CIP的工作流程中主要存在2種風(fēng)險(xiǎn)，一種是內(nèi)在運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)，另一種是外在運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)。

內(nèi)在運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)主要是集中在CIP所使用的各種器件運(yùn)行設(shè)計(jì)所存在的風(fēng)險(xiǎn)、自身管道設(shè)計(jì)存在的風(fēng)險(xiǎn)以及自清洗能力設(shè)計(jì)存在的風(fēng)險(xiǎn)。

而對(duì)于外在的運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)則包含了公用系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)、互聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)、互動(dòng)操作風(fēng)險(xiǎn)、管道設(shè)計(jì)存在的風(fēng)險(xiǎn)以及自身在位清洗功能的風(fēng)險(xiǎn)。

2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估促進(jìn)CIP系統(tǒng)的優(yōu)化設(shè)計(jì)

通常一個(gè)專(zhuān)業(yè)的CIP供應(yīng)商都是先從外在的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估入手，以便確定CIP的具體架構(gòu)。比如，可以從一個(gè)配料系統(tǒng)的CIP設(shè)計(jì)來(lái)了解風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是怎么促進(jìn)CIP系統(tǒng)的優(yōu)化設(shè)計(jì)的。

從經(jīng)濟(jì)效益上講，清潔不直接產(chǎn)生任何效益，但是清潔占用大量的生產(chǎn)時(shí)間，同時(shí)耗費(fèi)大量的資源和能源以及化學(xué)物質(zhì)。對(duì)于制藥過(guò)程來(lái)講，清潔又是必須認(rèn)真對(duì)待的工作。

對(duì)于無(wú)菌制劑制藥工業(yè)現(xiàn)在常用的配料系統(tǒng)來(lái)講，特別是多罐系統(tǒng)（3個(gè)罐體以上），每批次配液完成后，都需要進(jìn)行嚴(yán)格的清潔工作，需要配置專(zhuān)業(yè)的CIP系統(tǒng)，一般的清洗流程是：沖洗—堿/酸洗—沖洗—精洗—吹掃—滅菌等傳統(tǒng)流程。

一般按照沿襲下來(lái)的傳統(tǒng)的CIP設(shè)計(jì)理念，可能會(huì)確定采用雙罐體CIP產(chǎn)品，一個(gè)為注射水儲(chǔ)罐，另一個(gè)為純化水/清洗液儲(chǔ)罐，然后再配置相應(yīng)的閥門(mén)、切換管線、泵、清洗液補(bǔ)充系統(tǒng)和PLC控制系統(tǒng)，共同組成一個(gè)完整的清洗系統(tǒng)。但是，從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的角度來(lái)看，這樣并不是很合理。通過(guò)清潔驗(yàn)證分析和計(jì)算，可以確定要被清洗的罐體以及管線所需要的流量與時(shí)間，從而確定各個(gè)元器件的選擇，但在CIP的設(shè)計(jì)原則中，最重要的一條風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)就是要考慮到盡量降低對(duì)被清洗物所造成的風(fēng)險(xiǎn)影響。

首先，對(duì)比清洗所需要的流量與儲(chǔ)罐以及公用系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。如果清洗時(shí)所使用的注射用水的流量小于公用系統(tǒng)所提供的循環(huán)流量的一半，就可以考慮直接通過(guò)管道，利用公用系統(tǒng)管道的壓力來(lái)完成一些管道以及罐體的清洗工作，這樣可以省去一個(gè)注射用水儲(chǔ)罐以及大量的附屬保護(hù)分配元器件，如呼吸器、閥門(mén)以及額外的管線。這樣做從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估角度來(lái)講，直接接觸藥品的表面積越小，元器件越小，風(fēng)險(xiǎn)就越低。同時(shí)，伴隨著元器件的減少，整體的運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)、維護(hù)風(fēng)險(xiǎn)、控制風(fēng)險(xiǎn)都顯著減小。例如，減少一個(gè)儲(chǔ)罐，那么對(duì)于這個(gè)儲(chǔ)罐的日常維護(hù)也就可以取消，工作的頻率加快，生產(chǎn)節(jié)奏加快，綜合生產(chǎn)成本進(jìn)一步降低。目前，這種技術(shù)在國(guó)外已經(jīng)經(jīng)過(guò)多年的驗(yàn)證，并被證明是可靠的、低能耗和低成本的。

近兩年來(lái)，很多國(guó)外的先進(jìn)制藥工廠都普遍采用這種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念來(lái)新建或者是改造清潔系統(tǒng)，從上面一個(gè)例子可以看出，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以?xún)?yōu)化一個(gè)CIP的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可以減少一些不必要的組成，讓整個(gè)系統(tǒng)更加精簡(jiǎn)，運(yùn)行起來(lái)更加有效率。

同樣的，也可以通過(guò)采用內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)設(shè)計(jì)一個(gè)具備預(yù)防性自維護(hù)功能的全自動(dòng)CIP系統(tǒng)。在一個(gè)CIP系統(tǒng)中，如果按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理論進(jìn)行評(píng)估，那么風(fēng)險(xiǎn)最高的就是一些進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的部件，這些運(yùn)動(dòng)部件在快接近動(dòng)件壽命設(shè)計(jì)值的時(shí)候，整個(gè)運(yùn)行狀態(tài)已經(jīng)處于未知狀態(tài)。比如，在CIP上經(jīng)常使用的啟動(dòng)隔膜閥，隔膜片無(wú)論采用何種材質(zhì)，都有開(kāi)關(guān)次數(shù)壽命的限制，在接近設(shè)計(jì)壽命90%～100%的開(kāi)關(guān)次數(shù)段內(nèi)，該隔膜片的狀態(tài)由于長(zhǎng)期變形應(yīng)力損耗，已經(jīng)處于不可知的狀態(tài)，用戶(hù)無(wú)法判斷在這期間內(nèi)隔膜片什么時(shí)候會(huì)損壞，這樣來(lái)講，隔膜閥的泄漏會(huì)使清洗水中混入異物，輕者會(huì)造成清洗結(jié)果的異常，或者是造成清洗失敗的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的則會(huì)造成交叉污染的重大安全事故。近期，國(guó)內(nèi)新聞上經(jīng)?？梢钥吹筋?lèi)似的重大安全事故的發(fā)生，如某品牌飲料中由于氯超標(biāo)最后被召回事件，以及某奶制品品牌出現(xiàn)藍(lán)色牛奶被召回事件，這都是由于交叉污染造成的。這充分地暴露了這種風(fēng)險(xiǎn)的存在和高危害性。同理，其他運(yùn)動(dòng)部件都會(huì)存在類(lèi)似的問(wèn)題，例如整個(gè)CIP系統(tǒng)中所使用泵、轉(zhuǎn)換面板等等，都有可能出現(xiàn)類(lèi)似的問(wèn)題，就需要將這些風(fēng)險(xiǎn)都納入到我們的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，從設(shè)計(jì)上入手，解決或者降低這些風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率。

設(shè)想一下，如果能夠在控制系統(tǒng)中記錄下來(lái)這些運(yùn)動(dòng)部件的運(yùn)行參數(shù)，那么按照預(yù)防性自維護(hù)的理念，可以考慮設(shè)計(jì)帶有器件更換提醒的功能，這樣在風(fēng)險(xiǎn)到來(lái)之前先控制產(chǎn)生這種風(fēng)險(xiǎn)的源頭，風(fēng)險(xiǎn)自然就會(huì)被控制在所期望的范圍內(nèi)。

在整個(gè)制藥生產(chǎn)過(guò)程中，人為操作的不專(zhuān)業(yè)性和不確定性，給制藥生產(chǎn)帶來(lái)了更多不確定的風(fēng)險(xiǎn)因素，采用全自動(dòng)化的生產(chǎn)設(shè)備對(duì)于降低整體風(fēng)險(xiǎn)有積極的促進(jìn)作用，同時(shí)在人力成本逐年遞增的情況下，建立自動(dòng)化的生產(chǎn)流程，也有助于企業(yè)在競(jìng)爭(zhēng)中減少社會(huì)環(huán)境因素的影響。

CIP清洗系統(tǒng)不僅僅是一套設(shè)備，還提供了一套“質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制體系”的技術(shù)服務(wù)，利潤(rùn)附加值也是在技術(shù)服務(wù)與清洗驗(yàn)證環(huán)節(jié)中體現(xiàn)，相應(yīng)的硬件僅是輔助完成的組成部分。其核心價(jià)值是基于客戶(hù)需求以及風(fēng)險(xiǎn)控制體系的控制系統(tǒng)與清洗驗(yàn)證規(guī)程。

如何研發(fā)出符合GMP規(guī)范而又滿(mǎn)足中國(guó)國(guó)情的采購(gòu)價(jià)值觀的產(chǎn)品，將會(huì)是一個(gè)任重道遠(yuǎn)的過(guò)程，可以肯定的是，從質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制體系入手才將是核心價(jià)值的體現(xiàn)。

風(fēng)險(xiǎn)控制可以說(shuō)是無(wú)處不在，可靠的CIP設(shè)計(jì)來(lái)源于對(duì)生產(chǎn)清洗工藝、人員操作、環(huán)境以及控制系統(tǒng)的深刻理解。從系統(tǒng)使用的各個(gè)元器件的選擇到控制系統(tǒng)編程，到最終產(chǎn)品的組裝、工廠驗(yàn)證、運(yùn)輸、安裝、調(diào)試、運(yùn)行，都需要仔細(xì)考慮。從元器件的設(shè)計(jì)壽命到實(shí)際使用壽命，從設(shè)計(jì)環(huán)境到實(shí)際使用環(huán)境，從設(shè)計(jì)的使用工況到實(shí)際的使用工況，甚至于操作人員的素質(zhì)我們都需要考量，可以說(shuō)每一套CIP的設(shè)計(jì)都是對(duì)質(zhì)量管理以及風(fēng)險(xiǎn)控制體系的一次實(shí)踐。

3 結(jié)語(yǔ)

制藥行業(yè)的健康發(fā)展關(guān)系到國(guó)計(jì)民生，隨著不斷改進(jìn)和完善的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，CIP系統(tǒng)關(guān)注的重點(diǎn)從設(shè)備硬件制造延伸到了風(fēng)險(xiǎn)控制系統(tǒng)領(lǐng)域。目前的CIP系統(tǒng)，不僅僅單純強(qiáng)調(diào)性能的優(yōu)劣，更加強(qiáng)調(diào)其安全性、可追溯性和可操作性。這就要求制造商必須關(guān)注自身產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，同時(shí)更加關(guān)注相關(guān)的法律法規(guī)所帶來(lái)的一些新的要求和特性，以及制藥新設(shè)備新技術(shù)的更新。

隨著制藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量規(guī)范的日趨完善，CIP清洗系統(tǒng)將和其他制藥設(shè)備一樣逐步向?qū)６⑿《姆较虬l(fā)展。從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度考慮，CIP清洗設(shè)計(jì)的思路對(duì)未來(lái)CIP乃至其他制藥裝備的工藝設(shè)計(jì)都具有一定的啟示作用。（興業(yè)杯參賽論文）

［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010

［2］國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（2010版）.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010

［3］ASME BPE美國(guó)機(jī)械工程師協(xié)會(huì)—生物制藥設(shè)備

［4］Facility Of the Year Awards Program（ISPE）

［5］CIP-SIP-CTD_Solution_IVT_presentation（MORK）