沈繼敏 郝濟(jì)敏 時(shí)國(guó)朝

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科 上海 200025）

長(zhǎng)效 β2-腎上腺能受體激動(dòng)劑（long-acting β2-adrenoceptor agonists,LABA）已廣泛用于慢性氣道疾病如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）的治療，目前最主要的此類(lèi)藥物為福莫特羅和沙美特羅，它們可單獨(dú)或與吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid,ICS）聯(lián)合用藥，是慢性氣道疾病的最重要的對(duì)癥治療藥物。福莫特羅和沙美特羅的半衰期均在12 h左右，故需每日吸入2次。近年來(lái)，人們還在開(kāi)發(fā)茚達(dá)特羅（indacaterol）和鹽酸奧達(dá)特羅（olodaterol hydrochloride）等超長(zhǎng)效β2-腎上腺能受體激動(dòng)劑。由于它們的半衰期更長(zhǎng)、可每日1次用藥，故有望提高患者的治療依從性。

1 藥理作用

鹽酸奧達(dá)特羅的化學(xué)名為6-羥基-8-[(1R)-1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮單鹽酸鹽，由Boehringer Ingelheim公司開(kāi)發(fā)，是一種新型選擇性速效LABA，對(duì)β2-腎上腺能受體（簡(jiǎn)稱(chēng)β2-受體）的選擇性高，起效迅速，半衰期長(zhǎng)、超過(guò)12 h，可維持24 h的支氣管擴(kuò)張作用，故可每日1次用藥[1]。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，鹽酸奧達(dá)特羅具有接近全效的β2-受體激動(dòng)作用（半最大效應(yīng)濃度為0.1 nM，與異丙腎上腺素的親和力內(nèi)部活性達(dá)88%）。鹽酸奧達(dá)特羅有對(duì)不同的β-腎上腺能受體的效應(yīng)也不同的特點(diǎn)，對(duì)β2-受體有完全的激動(dòng)劑效應(yīng)，而對(duì)β1-腎上腺能受體則為部分性的激動(dòng)劑。福莫特羅和沙美特羅對(duì)所有的β-腎上腺能受體都分別表現(xiàn)出完全激動(dòng)劑（福莫特羅）和部分激動(dòng)劑（沙美特羅）的效應(yīng)。鹽酸奧達(dá)特羅的這種特性可以解釋其有強(qiáng)效的支氣管擴(kuò)張作用、但心血管副作用卻很少的現(xiàn)象[2]。鹽酸奧達(dá)特羅具有高度的受體選擇性，結(jié)合力測(cè)定結(jié)果顯示其對(duì)β2-受體的親和力分別是對(duì)β1-和β3-腎上腺能受體親和力的219和1 622倍[3]。一項(xiàng)體外人類(lèi)支氣管刺激實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸奧達(dá)特羅可阻斷不同支氣管刺激物（如組胺、乙酰甲膽堿）的收縮作用，且該效應(yīng)呈劑量相關(guān)性并與全效β2-受體激動(dòng)劑福莫特羅相似。體外實(shí)驗(yàn)顯示，長(zhǎng)期使用福莫特羅可導(dǎo)致β2-受體減敏，而長(zhǎng)期使用鹽酸奧達(dá)特羅沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有相似現(xiàn)象[2]。

鹽酸奧達(dá)特羅和福莫特羅的體內(nèi)效應(yīng)已在豚鼠和狗中進(jìn)行了比較。對(duì)這兩種動(dòng)物模型均給予24 h的乙酰甲膽堿刺激，鹽酸奧達(dá)特羅均顯示有24 h的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張作用，而同等劑量的福莫特羅的作用時(shí)間小于24 h。在作用起效時(shí)間上，鹽酸奧達(dá)特羅和福莫特羅均表現(xiàn)出同樣的速效作用。每日使用1次的鹽酸奧達(dá)特羅比短效支氣管擴(kuò)張劑和每日使用2次的LABA有更多的優(yōu)勢(shì)：①方便患者使用，提高患者的依從性；②持續(xù)改善（24 h）患者的氣流受限癥狀[2]。

有研究證明，鹽酸奧達(dá)特羅可以通過(guò)控制轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生在COPD中的抗炎作用[4]。人肺表達(dá)β2-受體可抑制纖維化進(jìn)程，故LABA可用于支氣管哮喘和COPD的長(zhǎng)期治療以抑制纖維化，但鹽酸奧達(dá)特羅有無(wú)此作用尚未有明確的報(bào)道[5]。

鹽酸奧達(dá)特羅吸入劑的制劑規(guī)格（以?shī)W達(dá)特羅計(jì)）為2.5 μg/噴，推薦使用劑量為每日1次2噴。

2 臨床研究

2.1 II期試驗(yàn)

“27號(hào)研究”和“5號(hào)研究”分別評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅在COPD和哮喘患者中的治療效果。研究結(jié)果表明，鹽酸奧達(dá)特羅可使COPD患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）在給藥后24 h內(nèi)平均提高12%以上，且此效果與劑量增加呈正比。鹽酸奧達(dá)特羅每日5、10或20 μg的治療效果優(yōu)于福莫特羅每日2次、每次12 μg。在哮喘患者中，鹽酸奧達(dá)特羅也有一定的治療效果[1]。

2.2 III期試驗(yàn)

48周的美國(guó)“11號(hào)研究”、“12號(hào)研究”和歐洲“13號(hào)研究”、“14號(hào)研究”均評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅的長(zhǎng)期療效。COPD患者的入組標(biāo)準(zhǔn)包括年齡＞40歲、吸煙指數(shù)＞10年支和“COPD全球倡議（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）”分期≥II期，排除哮喘患者。對(duì)患者的基礎(chǔ)治療可包括支氣管擴(kuò)張劑（如短效和長(zhǎng)效抗膽堿能藥）和抗炎藥物（如口服糖皮質(zhì)激素、ICS和茶堿類(lèi)藥物）。患者被隨機(jī)、雙盲分組，分別給予鹽酸奧達(dá)特羅每日5或10 μg、或安慰劑治療（兩項(xiàng)歐洲研究中還有福莫特羅每日2次、每次12 μg治療組）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸奧達(dá)特羅組患者的基線(xiàn)平均FEV1為1.165～1.252 L，使用鹽酸奧達(dá)特羅治療后的平均FEV1為1.338～1.408 L，提高了13.6%～16.6%。試驗(yàn)還同時(shí)評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅每日5和10 μg兩種劑量治療的效果，結(jié)果表明這兩種劑量在給藥初期及末期改善COPD患者FEV1的效果相當(dāng)[1]。

另外4項(xiàng)6周試驗(yàn)（“24號(hào)研究”、“25號(hào)研究”、“39號(hào)研究”和“40號(hào)研究”）評(píng)價(jià)了鹽酸奧達(dá)特羅的24 h支氣管擴(kuò)張效果。肺功能檢測(cè)顯示，使用鹽酸奧達(dá)特羅每日1次吸入治療可使患者的FEV1在24 h內(nèi)維持在1.1 L以上，顯著高于對(duì)照組患者?！?4號(hào)研究”、“25號(hào)研究”及“39號(hào)研究”、“40號(hào)研究”還分別比較了鹽酸奧達(dá)特羅每日5 μg與福莫特羅每日2次、每次12 μg及鹽酸奧達(dá)特羅每日5 μg與噻托溴銨每日18 μg治療COPD患者的療效，結(jié)果顯示各組的療效并無(wú)顯著的差異[1]。

鹽酸奧達(dá)特羅不僅可明顯改善患者的肺功能指標(biāo)，而且可明顯改善患者的主觀癥狀?！?3號(hào)研究”和“14號(hào)研究”使用《基線(xiàn)/轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)（Baseline/Transition Dyspnea Index）》和《圣喬治呼吸問(wèn)卷（St.George’s Respiratory Questionnaire）》對(duì)患者進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在治療24周后，使用鹽酸奧達(dá)特羅每日5 和10 μg治療患者的生活質(zhì)量評(píng)分均得到改善，與安慰劑組相比有顯著差異，但在鹽酸奧達(dá)特羅兩種劑量之間無(wú)明顯差異，且與福莫特羅每日2次、每次12 μg治療的效果相當(dāng)。研究還表明，鹽酸奧達(dá)特羅治療可減少患者的日間和夜間急救用藥的使用次數(shù)[1]。

以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，鹽酸奧達(dá)特羅每日5 μg治療可明顯改善COPD患者的肺功能及癥狀，且效果與經(jīng)典LABA相當(dāng)。鹽酸奧達(dá)特羅的主要禁忌證是不能作為急救藥物治療COPD急性加重和不能單獨(dú)用于哮喘治療[1]。

3 不良反應(yīng)

在一項(xiàng)有4 312例患者（其中COPD患者3 353例）參與的研究中，48周間共觀察到53例患者死亡，各組的死亡率基本相同：對(duì)照組為1.5%、鹽酸奧達(dá)特羅5 μg組為1.5%、鹽酸奧達(dá)特羅10 μg組為1.9%、福莫特羅組為2.2%。最常見(jiàn)的死亡原因?yàn)镃OPD急性加重、呼吸衰竭和肺炎。各組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率也基本相同：對(duì)照組為16.4%、鹽酸奧達(dá)特羅5 μg組為15.8%、鹽酸奧達(dá)特羅10 μg組為16.6%、福莫特羅組為15.0%。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括COPD急性加重（5.8%）、肺炎（1.8%）、骨折（0.5%）和心房纖維性顫動(dòng)（0.5%）；常見(jiàn)的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)包括COPD急性加重（2.2%）、呼吸困難（0.4%）、肺炎（0.3%）和心房纖維性顫動(dòng)（0.3%）。各組患者的常見(jiàn)不良反應(yīng)沒(méi)有顯著差別，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為COPD急性加重（28.3%）和鼻咽炎（9.8%）[6]。

在實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)中，常見(jiàn)的指標(biāo)異常主要是血清肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase,CPK）水平升高和低鉀血癥。與安慰劑相比，使用鹽酸奧達(dá)特羅5和10 μg治療可使CPK水平顯著升高、甚至超過(guò)正常范圍，福莫特羅組中也觀察到有此現(xiàn)象。然而，CPK水平升高的患者并未表現(xiàn)出不良反應(yīng)增加。在健康志愿者中，鹽酸奧達(dá)特羅10～20 μg治療可降低血鉀水平，但呈一過(guò)性[6]。

自分別通過(guò)吸入給藥和十二指腸內(nèi)給藥的試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)顯示，在給定的支氣管擴(kuò)張活性條件下，與福莫特羅相比，鹽酸奧達(dá)特羅對(duì)心血管（通過(guò)心率評(píng)價(jià)）和代謝（通過(guò)血漿鉀、葡萄糖和乳汁評(píng)價(jià)）的安全性更高[2]。

4 藥物聯(lián)用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在噻托溴銨治療乙酰甲膽堿介導(dǎo)的支氣管收縮時(shí)加用鹽酸奧達(dá)特羅可以顯著提高噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張作用的持續(xù)時(shí)間[7]。也有研究證明，COPD患者使用Respimat Soft Mist吸入器每日1次吸入鹽酸奧達(dá)特羅-噻托溴銨（10/5 μg）治療4周能獲得較單獨(dú)使用噻托溴銨每日1次5 μg更好的24 h支氣管擴(kuò)張效果[8]。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)比較了鹽酸奧達(dá)特羅和噻托溴銨聯(lián)用和單獨(dú)治療COPD患者的效果。與相應(yīng)劑量的鹽酸奧達(dá)特羅單獨(dú)治療相比，鹽酸奧達(dá)特羅（5和10 μg）和噻托溴銨（1.25、2.5和5 μg）的所有劑量聯(lián)用治療均顯示有顯著效果。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、部分交叉的4周試驗(yàn)中，鹽酸奧達(dá)特羅和噻托溴銨聯(lián)用明顯改善了COPD患者的肺功能，使FEV1在給藥后前6 h內(nèi)平均提高340 ml、FEV1谷值提高160 ml；與單獨(dú)噻托溴銨治療相比，F(xiàn)EV1在給藥后前6 h內(nèi)平均提高140 ml、FEV1谷值提高84 ml[4]。目前，這兩種藥物聯(lián)用的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

[1]Tamura G,Ohta K.Adherence to treatment by patients with asthma or COPD: comparison between inhaled drugs and transdermal patch [J].Respir Med,2007,101(9): 1895-1902.

[2]Bouyssou T,Casarosa P,Naline E,et al.Pharmacological characterization of olodaterol,a novel inhaled β2-adrenoceptor agonist exerting a 24-hour-long duration of action in preclinical models [J].J Pharmacol Exp Ther,2010,334(1):53-62.

[3]van Noord JA,Smeets JJ,Drenth BM,et al.24-Hour bronchodilation following a single dose of the novel β2-agonist olodaterol in COPD [J].Pulm Pharmacol Ther,2011,24(6): 666-672.

[4]Profita M,Bonanno A,Montalbano AM,et al.Long-acting β2and anticholinergic drugs control TGF-β1-mediated neutrophilic inflammation in COPD [J].Biochim Biophys Acta,2012,1822(7): 1079-1089.

[5]Lamyel F,Warnken-Uhlich M,Seemann WK,et al.The β2-subtype of adrenoceptors mediates inhibition of pro-fibrotic events in human lung fibroblasts [J].Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2011,384(2): 133-145.

[6]Slack RJ,Barrett VJ,Morrison VS,et al.In vitropharmacological characterization of vilanterol,a novel longacting β2-adrenoceptor agonist with 24-hour duration of action[J].J Pharmacol Exp Ther,2013,344(1): 218-230.

[7]Casarosa P,Bouyssou T,Germeyer S,et al.Preclinical evaluation of long-acting muscarinic antagonists: comparison of tiotropium and investigational drugs [J].J Pharmacol Exp Ther,2009,330(2): 660-668.

[8]Donohue JF,Fogarty C,Lotvall J,et al.Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease:indacaterol versus tiotropium [J].Am J Respir Crit Care Med,2010,182(2): 155-162.