王萍 唐旭東

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關(guān)于構(gòu)建胃黏膜異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的設(shè)想

王萍 唐旭東

胃黏膜異型增生是最直接和最具癌變趨向的胃癌前病變，在當(dāng)前缺乏公認(rèn)有效逆轉(zhuǎn)方法的情況下，針對(duì)高危人群的監(jiān)測(cè)和干預(yù)成為降低異型增生發(fā)生率的有效手段。把西醫(yī)疾病發(fā)病因素和中醫(yī)證候研究相結(jié)合，以慢性萎縮性胃炎患者為目標(biāo)人群，構(gòu)建異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以篩選危險(xiǎn)因素、確定高危人群、探索中醫(yī)證候演變規(guī)律，將為臨床針對(duì)性的預(yù)防和中西醫(yī)早期干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。本文就異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建研究的目標(biāo)人群、發(fā)病相關(guān)因素和中醫(yī)證候臨床調(diào)查、模型構(gòu)建及涉及的關(guān)鍵問題進(jìn)行系統(tǒng)論述。

胃黏膜異型增生； 病證結(jié)合； 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； 數(shù)學(xué)模型

胃黏膜異型增生（又稱上皮內(nèi)瘤變）是指胃黏膜上皮內(nèi)腫瘤性增殖未向固有層浸潤(rùn)的病變［1］，代表腫瘤性生長(zhǎng)的起始階段，是最直接和最具癌變趨向的胃癌前病變。由于當(dāng)前還缺乏公認(rèn)有效的逆轉(zhuǎn)方法，針對(duì)高危人群的監(jiān)測(cè)和干預(yù)將成為降低異型增生發(fā)生率的有效手段，從而實(shí)現(xiàn)胃癌的早期預(yù)防。

異型增生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建主要是指基于大量的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，并利用綜合手段與方法，科學(xué)地評(píng)估異型增生的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，并對(duì)異型增生在未來時(shí)間的發(fā)生的概率進(jìn)行個(gè)體或群體的預(yù)測(cè)［2］。當(dāng)前缺乏直接針對(duì)異型增生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究，有的研究即使包含有異型增生，在病變?cè)\斷準(zhǔn)確性、排除反應(yīng)性增生干擾、發(fā)病因素篩選等方面還存在諸多不足。本研究將西醫(yī)疾病發(fā)病因素和中醫(yī)證候研究相結(jié)合，構(gòu)建異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以篩選危險(xiǎn)因素、確定高危人群、探索中醫(yī)證候演變規(guī)律，為臨床針對(duì)性的預(yù)防和中西醫(yī)早期干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

本文就異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建研究的目標(biāo)人群、發(fā)病相關(guān)因素和中醫(yī)證候臨床調(diào)查、模型構(gòu)建及涉及的關(guān)鍵問題進(jìn)行論述。

1 研究的目標(biāo)人群

雖然部分異型增生可從胃潰瘍、息肉及其背景黏膜中檢測(cè)出來［3］，但萎縮和腸化還是其主要背景病變，異型增生既可以發(fā)生在胃固有黏膜上皮和腺體，也可以發(fā)生在腸化的上皮和腺體［4］。異型增生內(nèi)鏡表現(xiàn)中萎縮占84.62%［5］，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中有60.5%伴萎縮性胃炎，65.4%伴腸化［6］。本研究將以慢性萎縮性胃炎患者為研究的目標(biāo)人群。

2 異型增生風(fēng)險(xiǎn)因素及中醫(yī)證候臨床調(diào)查

根據(jù)量表學(xué)和臨床流行病學(xué)方法，通過查閱文獻(xiàn)結(jié)合中、西醫(yī)消化專家意見，設(shè)計(jì)制定異型增生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素及證候臨床調(diào)查問卷，主要包括：

2.1 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素

要預(yù)測(cè)異型增生發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需要知道該病有哪些風(fēng)險(xiǎn)因素和各風(fēng)險(xiǎn)因素的效應(yīng)大小。疾病風(fēng)險(xiǎn)因素是指群體中存在的某些因素使某種疾病發(fā)病率增高，消除這些因素可使得發(fā)病率下降［7］。當(dāng)前研究一致認(rèn)可胃癌前病變（包括異型增生）與胃癌一樣是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

2.11 遺傳因素 一級(jí)親屬中胃癌家族史是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并隨親屬中罹患者數(shù)量的增加危險(xiǎn)性升高［8］，其患胃癌前病變風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。上消化道腫瘤及其他惡性腫瘤家族史也是需要考慮的因素［9］。

2.12 環(huán)境因素 （1）幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，H.pylori）感染：H.pylori感染為胃癌的I類致病因子，也是胃癌前病變發(fā)生、發(fā)展的因素之一，與異型增生發(fā)生呈正相關(guān)［10-11］。（2）生活習(xí)慣：吸煙是異型增生的危險(xiǎn)因素，且隨吸煙量和年限的增加，異型增生患病率也呈增高趨勢(shì)［12］。飲酒為胃癌前病變可能發(fā)病危險(xiǎn)因素［13］。（3）飲食：偏食油炸食品可增加患異型增生危險(xiǎn)［14］；長(zhǎng)期高鹽飲食和食用腌制食品可導(dǎo)致重度萎縮性胃炎發(fā)生，增加胃癌發(fā)生危險(xiǎn)［15］；多食新鮮蔬菜、水果與胃癌前病變低患病率有關(guān)［11］，食用豆制品是胃癌的保護(hù)因素［16］，食用大蒜可以降低胃癌前疾病患病及癌變風(fēng)險(xiǎn)［17］。（4）飲用水源：不潔飲用水為胃癌前病變的危險(xiǎn)因素，胃癌高發(fā)地區(qū)飲用井水居民患萎縮性胃炎及異型增生數(shù)量高于飲用自來水居民［14］。（5）不良飲食習(xí)慣：吃飯速度快、暴飲暴食、三餐不定時(shí)、喜熱燙飲食、喜食干硬食品、吃剩飯菜等可引起胃酸分泌紊亂，對(duì)黏膜造成損傷，減弱胃黏膜保護(hù)作用，可引起癌前疾病的發(fā)生。

2.13 其他 如精神創(chuàng)傷、壓抑、自我調(diào)節(jié)差不適應(yīng)環(huán)境、易緊張激動(dòng)等不良心理情緒、受教育水平低、年齡大于40歲等均與胃癌前病變發(fā)生呈正相關(guān)［10，12，18］。

2.2 胃鏡、病理組織學(xué)信息

現(xiàn)有的胃癌前病變病因?qū)W研究中涉及的發(fā)病因素往往以環(huán)境因素和遺傳因素為主，而對(duì)臨床重要的胃鏡、病理組織學(xué)信息卻未能有效利用。眾所周知，萎縮性胃炎患者多定期接受胃鏡和病理檢查，保存下大量的相關(guān)資料。病理組織學(xué)診斷中可有萎縮、腸化的類型、發(fā)生部位、程度和范圍及慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥等信息。內(nèi)鏡下萎縮、腸化可有一些特征性改變?nèi)琊つせò?、紅白相間以白相為主、黏膜變薄、皺襞變平、血管顯露、黏膜粗糙不平或顆粒狀或結(jié)節(jié)狀等，并常伴隨平坦糜爛、隆起糜爛、黏膜內(nèi)出血、膽汁反流等。窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）、富士能智能電子分光技術(shù)（Fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE）、放大染色內(nèi)鏡可觀察到黏膜腺體形態(tài)和微血管結(jié)構(gòu)變化［19］。如何有效利用這些特征性變化尋找對(duì)萎縮向異型增生轉(zhuǎn)化有預(yù)測(cè)價(jià)值的指標(biāo)，值得進(jìn)行深入研究。將遺傳因素、環(huán)境因素、胃鏡病理信息相結(jié)合的綜合評(píng)估方法可能會(huì)提高異型增生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性［20］，對(duì)臨床也更有指導(dǎo)意義。

2.3 中醫(yī)證候及其要素

中醫(yī)證候及其要素也是病證結(jié)合模型構(gòu)建的重要元素。研究普遍認(rèn)為胃癌前病變具有本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的證候特征［21］，在不同階段證候分布具有一定的差異性，如血瘀證是貫穿于整個(gè)過程中的重要因素［22］，腸化III型和異型增生階段以血瘀型為最多。由此設(shè)想：胃黏膜病變的加重與中醫(yī)證候的演變是否存在一定的聯(lián)系？萎縮胃炎伴異型增生患者在證候及其要素分布上較單純萎縮胃炎患者有何異同？萎縮性胃炎各證型的異型增生發(fā)生危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)是否存在差異？本研究將通過問卷調(diào)查采集中醫(yī)癥狀、舌脈等信息，由高年資中醫(yī)專家判斷中醫(yī)證型，抽提證候要素，將其作為協(xié)變量納入預(yù)測(cè)模型，篩選異型增生發(fā)生可能的高危證型和證候要素，探索萎縮向異型增生轉(zhuǎn)化的證候規(guī)律，為中醫(yī)藥參與異型增生防治提供指導(dǎo)。

3 異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

評(píng)估疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)需要建立準(zhǔn)確高效、方便實(shí)用的預(yù)測(cè)模型，研究結(jié)果往往因建模方法不同而不盡相同。常用模型構(gòu)建方法包括Logistic回歸分析、Cox回歸分析、支持向量機(jī)法、分類與回歸樹、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、廣義偏線性模型等。當(dāng)前國內(nèi)外胃癌前病變病因?qū)W研究普遍采用的是Logistic回歸分析模型，該模型中的回歸系數(shù)能夠明確解釋各個(gè)影響因素的流行病學(xué)意義，已被廣泛應(yīng)用于流行病學(xué)病因?qū)W研究中。但Logistic回歸無法對(duì)存在共線性的變量作出明確解釋［23］。廣義偏線性模型（generalized partial linear model，GPLM）作為一種半?yún)?shù)模型，能夠準(zhǔn)確描述協(xié)變量與結(jié)局變量之間的關(guān)系，通過納入與結(jié)局變量之間存在非線性關(guān)系的連續(xù)數(shù)值協(xié)變量，增加判別模型的靈活性和準(zhǔn)確性，可以清楚地展示出特定變量的非線性作用［24］。

考慮到本研究資料以二分類和多分類等級(jí)變量為主，某些危險(xiǎn)因素如年齡、病程等為連續(xù)性數(shù)值變量，與異型增生定性診斷之間可能存在著非線性關(guān)系，單純運(yùn)用Logistic回歸模型等線性模型可能擬合效果不佳。參考相關(guān)研究［24-25］，將多種方法結(jié)合應(yīng)用，即先采用Logistic回歸或支持向量機(jī)法分析各因素與疾病發(fā)病的關(guān)系，再將有意義的變量納入廣義偏線性模型進(jìn)行分析。將篩選出的重要危險(xiǎn)因素和中醫(yī)癥狀、證候設(shè)為協(xié)變量，以異型增生定性診斷（有或無異型增生）為結(jié)局變量，構(gòu)建能夠反映中醫(yī)病證結(jié)合特點(diǎn)的異型增生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

4 影響因素分析

構(gòu)建異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)模型需注意以下關(guān)鍵問題。

4.1 異型增生的準(zhǔn)確診斷

異型增生的準(zhǔn)確診斷是風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能否成功構(gòu)建的關(guān)鍵，混淆反應(yīng)性增生和低級(jí)別異型增生是當(dāng)前研究中普遍存在的問題。反應(yīng)性增生屬胃黏膜腺體的再生過程，易于治療和消退。而低級(jí)別異型增生缺乏炎癥背景，存在明顯的腺體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞分化異常。準(zhǔn)確診斷異型增生需要做好以下幾點(diǎn)：（1）確保以萎縮、腸化為背景病變；（2）取材避開糜爛、潰瘍及息肉等；（3）加強(qiáng)病理醫(yī)師培訓(xùn)；（4）H.pylori感染病例應(yīng)格外重視二者鑒別，必要時(shí)可根除后再復(fù)查確診。

4.2 組織活檢、病理診斷的準(zhǔn)確性

內(nèi)窺鏡咬檢組織存在一定局限性，組織較小，且深度一般只能達(dá)到黏膜層及黏膜固有層［26］，萎縮、異型增生又多呈局灶性分布，容易出現(xiàn)活檢取材誤差和標(biāo)本質(zhì)量不合格，這些都將直接影響組織學(xué)診斷的準(zhǔn)確性。應(yīng)用黏膜定位活檢、放大內(nèi)鏡、染色內(nèi)鏡、NBI、FICE等技術(shù)可幫助確定重點(diǎn)病變，提高活檢準(zhǔn)確率。加強(qiáng)培訓(xùn)、隨機(jī)抽檢、集中診斷有利于提高組織學(xué)診斷準(zhǔn)確性。

4.3 中醫(yī)證候及其要素判斷的準(zhǔn)確性和一致性

中醫(yī)證候及其要素的判斷主觀性強(qiáng)，受醫(yī)師學(xué)識(shí)水平、臨床經(jīng)驗(yàn)影響常差異較大。參考診治共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)，由固定高年資中醫(yī)師負(fù)責(zé)，并進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測(cè)評(píng)有助于提高證候及其要素診斷的準(zhǔn)確性和一致性。

綜上，胃黏膜異型增生病證結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建研究是以臨床普遍關(guān)注的慢性萎縮性胃炎患者為目標(biāo)人群，將西醫(yī)疾病發(fā)病因素和中醫(yī)證候研究相結(jié)合，采用臨床問卷調(diào)查方法，在全面獲取異型增生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素、胃鏡病理信息、中醫(yī)癥狀、證候及其要素?cái)?shù)據(jù)基礎(chǔ)上，綜合運(yùn)用logistic回歸、支持向量機(jī)法和廣義偏線性模型在內(nèi)的多種模型構(gòu)建方法，建立準(zhǔn)確、實(shí)用的可反映中醫(yī)病證結(jié)合特點(diǎn)的異型增生評(píng)估模型，為臨床異型增生的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、高危人群監(jiān)測(cè)和中西醫(yī)干預(yù)提供可靠的測(cè)評(píng)工具。

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R573.3

A

10.3969／j.issn.1674-1749.2013.09.006

2013-07-23）

（本文編輯：董歷華）

國家“十一五”科技支撐計(jì)劃（2006BAI04A08）；國家自然科學(xué)基金（81302955）

100091北京，中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院消化科

王萍（1977－），女，博士，主治醫(yī)師。研究方向：消化系統(tǒng)疾病的中醫(yī)藥防治研究。E-mail：celia_1224＠163.com

唐旭東（1963－），博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)消化病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)副主任委員。研究方向：消化系統(tǒng)疾病的中醫(yī)藥防治研究。E-mail：txdly＠sina.com