劉聰

（莒南縣人民醫(yī)院，山東莒南276600）

腫瘤的內(nèi)分泌治療

劉聰

（莒南縣人民醫(yī)院，山東莒南276600）

腫瘤/治療；激素/治療應(yīng)用

內(nèi)分泌治療又稱激素治療。激素是由機(jī)體內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一類化學(xué)物質(zhì)，其隨血液循環(huán)到全身，可對(duì)特定的組織或細(xì)胞（稱為靶組織或靶細(xì)胞）發(fā)揮特有的效用。目前，認(rèn)識(shí)到一些腫瘤對(duì)內(nèi)分泌有依賴性，即癌細(xì)胞的生長繁殖受激素的影響，治療中可應(yīng)用一些激素或抗激素類物質(zhì)以使腫瘤生長所依賴的條件發(fā)生變化，從而抑制腫瘤的生長。目前適用于內(nèi)分泌治療的腫瘤有乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、造血系統(tǒng)腫瘤等。

1乳腺癌

內(nèi)分泌治療是乳腺癌主要全身治療手段之一。早在19世紀(jì)末，人們已經(jīng)開始應(yīng)用雙側(cè)卵巢切除來治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。20世紀(jì)70年代，三苯氧胺TAM問世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療的里程碑。20世紀(jì)90年代第三代芳香化酶抑制劑AI的問世又使乳腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。目前用于臨床的藥物主要有雌激素受體調(diào)變劑、雌激素拮抗劑、芳香化酶抑制劑、LH-RH類似物。

1）三苯氧胺Tamoxifen，為雌激素的衍生物，結(jié)構(gòu)與雌激素相似，能和雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，發(fā)揮了抗雌激素作用，阻斷雌激素相關(guān)基因的表達(dá)，使癌細(xì)胞維持在G1期，從而影響癌細(xì)胞分裂和生長[1]。此外三苯氧胺還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡?，F(xiàn)已批準(zhǔn)用于所有期別的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后激素受體（ERPR)陽性的乳腺癌治療，能顯著降低ER(+)乳腺癌對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生[2]。ER(+)患者化療后加三苯氧胺比單用化療或單用三苯氧胺療效好，序貫優(yōu)于同時(shí)[3]。ER陽性效果最好，ER（－）PR（＋）的患者也可使用三苯氧胺，據(jù)2008NCCN指南對(duì)于部分ER（－）PR（－）者亦可嘗試使，但療效不到10%[4]。長期用藥有增加患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，并有乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道干燥流血、食欲下降、惡心、腹瀉、出汗、體重增加、靜脈血栓等不良反應(yīng)[5]。2）托瑞米芬toremifene，雌激素衍生物，與TAM有相似的作用，但它還能提高血漿高密度脂蛋白的含量，有利于高血脂、高血壓、心血管病變的乳腺癌患者[6]。目前研究主要在絕經(jīng)后患者。3）雌激素拮抗劑，孕酮類藥物，常用者有甲地孕酮和甲孕酮，經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w產(chǎn)生黃體生成素（LH）和ACTH,抑制垂體前葉分泌的催乳素，或通過孕激素受體作用于乳癌細(xì)胞[7]。此外尚有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、改善食欲作用，適用于晚期特別是有惡液質(zhì)的患者，一般絕經(jīng)年限越長療效越好，常作二線內(nèi)分泌治療藥物[8]。一般認(rèn)為可達(dá)到與三苯氧胺等效，但毒副作用較多，臨床上主要作為進(jìn)行性及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療用藥。4）芳香化酶抑制劑（AI），有依西美坦（阿諾新）、阿那曲唑（瑞寧得）、來曲唑（弗?。＝^經(jīng)前體內(nèi)雌激素主要由卵巢直接合成，絕經(jīng)后主要經(jīng)外周組織中的芳香化酶把腎上腺合成釋放的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而使血液中雌激素保持在一個(gè)較低水平，維持女性正常生理功能[9]。芳香化酶抑制劑能特異性地結(jié)合芳香化酶，從而阻斷了雌激素的合成。目前臨床上主要集中用于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者，可早期使用5年AI，或TAM治療2～3年后換用AI完成5年，或TAM治療5年后AI維持[10]。如有應(yīng)用TAM禁忌癥者（如血栓）或TAM反應(yīng)差的患者或絕經(jīng)后Her-2陽性病人（高危者）一般選用AI[11]。副作用主要是骨折、肌肉不良反應(yīng)（疼痛）等。5）LHRH類似物，戈舍瑞林Goserelin（諾雷德Zoladex），藥物卵巢去勢。通過負(fù)反饋?zhàn)饔孟虑鹉X，抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素（GnRH/LH-RH），同時(shí)還能競爭性地與垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH，從而減少卵巢分泌雌激素[12]。不良反應(yīng)為絕經(jīng)后癥狀，注射部位疼痛、骨質(zhì)疏松等。剛開始治療一周左右可能會(huì)出現(xiàn)促性腺激素、雌激素的激增，繼續(xù)治療2～3周后，雌激素水平才會(huì)降到絕經(jīng)后水平?？梢源媛殉睬谐g(shù)，治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌。

2前列腺癌

絕大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞需在雄激素刺激下生長和增殖。雄激素水平下降，癌變的前列腺上皮細(xì)胞則調(diào)亡。內(nèi)分泌治療用于晚期前列腺癌一線治療，能明顯延長腫瘤患者無病生存期及總生存期，減輕患者癥狀，總有效率達(dá)80%[13]。

1）雌激素治療，通過下丘腦水平反饋調(diào)節(jié)，抑制垂體促性腺激素分泌，使LH-RH和LH產(chǎn)生降低。3mgpoqd，2周后可使癥狀緩解，轉(zhuǎn)移灶縮小，有效率和睪丸切除相同。副作用大，如水腫、充血性心力衰竭、靜脈炎、肺栓塞、男性乳房發(fā)育。2）促性腺激素釋放激素類似物促進(jìn)劑GnRH，GnRH作用于腺垂體，使之分泌黃體生成素LH和促卵泡素FSH。LH作用于睪丸間質(zhì)，使之分泌睪酮。FSH作用于睪丸支持細(xì)胞，產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白。LH釋放量增加15～20倍，促成垂體促性腺激素耗竭，使GnRH受體調(diào)節(jié)功能降低，致使血清睪酮降至去勢水平，作用持續(xù)較久。本品可是血清睪酮暫時(shí)上升，使少數(shù)病情短期惡化，4周后睪酮恢復(fù)至原有水平并逐漸下降至去勢水平。常用的有醋酸亮丙瑞林（利普安）、醋酸戈舍瑞林（雷諾德）[14]。3）抗雄激素類藥物，與內(nèi)源性雄激素在靶器官上競爭受體結(jié)合，在胞質(zhì)內(nèi)與雙氫睪酮受體結(jié)合，抑制雙氫睪酮進(jìn)入細(xì)胞核，從而阻斷雄激素對(duì)癌細(xì)胞的作用。藥物分為類固醇（甲地黃體酮、甲黃體酮）和非類固醇（氟硝基丁酰胺、比卡魯胺）。去勢聯(lián)合抗雄藥可使雄激素阻斷更完全，療效更好，比如雙德治療（諾雷得+康士德）[15]。4）腎上腺酶合成抑制劑，氨魯米特（AC）可抑制腎上腺皮質(zhì)生成雄激素、糖皮質(zhì)激素和醛固酮，類似于腎上腺切除。適用于治療睪丸切除及雌激素治療無效或復(fù)發(fā)的患者。250mg，口服，3～4次/日。同時(shí)服用氫化可的松20 mg～40mg。與雌激素合用可提高療效。

3子宮內(nèi)膜癌

雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌（I型）的發(fā)病可能與無孕激素拮抗的雌激素長期作用下，發(fā)生子宮內(nèi)膜增生，繼而癌變有關(guān)，85%～90%的子宮內(nèi)膜癌患者屬于此型[16]。目前尚無公認(rèn)的孕激素治療方案，一般主張單獨(dú)應(yīng)用大劑量孕激素。長期大量的孕激素使用，可以促使增生和癌變的子宮內(nèi)膜發(fā)生逆轉(zhuǎn)而分化成熟，從而達(dá)到治療的目的[17]，而雌激素拮抗劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及促性腺激素釋放激素類似物等則可通過抑制雌激素分泌、減少或阻斷雌激素受體作用等機(jī)制抑制子宮內(nèi)膜異常增生，在子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療中起著重要的輔助作用。孕激素類藥物常見的副反應(yīng)有輕度水鈉潴留和消化道反應(yīng)，其他可有高血壓、痤瘡、乳腺痛等。

1）單藥孕激素治療，如醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、17-羥已酸孕酮和18-甲基炔諾酮等，一般認(rèn)為應(yīng)用時(shí)間不應(yīng)少于1～2年。大劑量孕激素在病理標(biāo)本免疫組化孕激素受體陽性者中效果較好，對(duì)保留生育功能者有效率可達(dá)80%[18]，對(duì)治療晚期或復(fù)發(fā)患者總反應(yīng)率為15%～25%。2）孕激素聯(lián)合他莫西芬，長期大劑量孕激素作用后，子宮內(nèi)膜及重量組織孕激素受體往往有不同程度表達(dá)減少，以致影響孕激素治療的臨床療效，可加用三苯氧胺（tamoxifen)，提高治療效果。3）促性腺激素釋放激素類似物，可選用戈舍瑞林或亮丙瑞林，可單獨(dú)應(yīng)用，也可作為高校孕激素的輔助治療藥物。

4卵巢癌

在卵巢癌發(fā)病的各大因素中，內(nèi)分泌被視為卵巢癌的最重要因素。妊娠及服用避孕藥對(duì)卵巢癌有保護(hù)作用，雌激素替代治療使卵巢癌的發(fā)病危險(xiǎn)性增加，所以卵巢癌的發(fā)生與性腺內(nèi)分泌失調(diào)有著密切關(guān)系。近年來，對(duì)卵巢癌患者雌孕激素受體研究的不斷深入，有選擇性地對(duì)性激素受體陽性患者使用抗雌激素類及孕激素類藥物治療和控制卵巢癌等腫瘤，能取得較好的效果[19]。目前常用的藥物有以下幾種：1)抗雌激素類藥物：主要有他莫西芬，可與雌激素競爭受體，從而發(fā)揮抗雌激素作用；可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生孕激素受體，從而提高孕激素的治療效果；還可與卡鉑及5一氟尿嘧啶（5-Fu）等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。2)孕激素類藥物：主要有安宮黃體酮，是最早用于卵巢癌的孕激素類藥物，具有強(qiáng)大的抗雌激素作用，能抑制雌激素的促癌作用。與他莫西芬聯(lián)合應(yīng)用可增加療效。3）芳香化酶抑制劑：卵巢癌術(shù)后應(yīng)用來曲唑內(nèi)分泌治療可以延長PFS，患者耐受良好，毒副作用小，臨床獲益明顯[20]。4）促性腺激素釋放激素類似物：促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)除了通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸間接抑制卵巢癌的發(fā)生發(fā)展外,還通過癌細(xì)胞上GnRH受體介導(dǎo),直接抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)凋亡等，是治療頑固性及晚期卵巢癌的有效措施[21]。5)其他類藥物：達(dá)那唑因其具有抑制下丘腦—垂體減少促性腺激素的釋放，從而減少雌激素的產(chǎn)生。

5宮頸癌

盡管宮頸管內(nèi)上皮有雌、孕激素受體并且受女性內(nèi)分泌激素的影響而變化，目前較多研究認(rèn)為宮頸鱗癌的發(fā)生和性激素?zé)o關(guān)；而宮頸腺癌類似子宮內(nèi)膜癌，與性激素具有相關(guān)性。目前宮頸癌的患者逐漸年輕化，并因?yàn)橥砥谑中g(shù)治療或放療導(dǎo)致絕經(jīng)，同時(shí)隨著治療方式的改進(jìn)，生存時(shí)間也明顯延長。雌激素缺乏所造成的潮熱、出汗、失眠、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮等癥狀，嚴(yán)重地影響了患者的生存質(zhì)量。性激素治療(Hormone therapy HT)可以減輕早期更年期綜合征，減少副作用的發(fā)生。在臨床工作中，應(yīng)向患者充分交代HT使用的利弊，征得患者的同意，對(duì)宮頸鱗癌患者無HT其他禁忌時(shí)可以應(yīng)用HT;而宮頸腺癌患者則應(yīng)該謹(jǐn)慎，原則上應(yīng)與子宮內(nèi)膜癌相同[22]。

6睪丸癌、腎癌

近年來的研究結(jié)果提示正常腎和睪丸癌組織中含有雄激素和孕激素受體，經(jīng)過對(duì)黃體酮和睪丸酮抑制腫瘤生長的實(shí)驗(yàn)觀察，激素開始在睪丸癌治療中的應(yīng)用。激素對(duì)晚期睪丸癌患者減輕癥狀和延長生存期方面確有較好的療效，這可能與激素受體有關(guān)。常用的激素有：1)安宮黃體酮。2)羥基孕酮。3)丙酸睪丸酮。4)強(qiáng)的松龍。激素療法不良反應(yīng)少，首選藥物是安宮黃體酮[23]。

7甲狀腺癌

甲狀腺癌術(shù)后的患者由于手術(shù)切除了大部分或全部的甲狀腺，多數(shù)會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減低，需要甲狀腺激素制劑的替代治療或抑制性治療。甲狀腺素可抑制腦垂體前葉促甲狀腺激素TSH的分泌，從而對(duì)甲狀腺組織的增生及癌組織的生長起到抑制作用。術(shù)后口服甲狀腺激素對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)和治療晚期甲狀腺癌有一定作用。研究表明長期T4抑制性治療可以明顯改善病人的預(yù)后，是治療甲狀腺分化型癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。臨床上通過測定血清TSH水平來調(diào)整甲狀腺激素補(bǔ)充的劑量[24]。

8黑色素瘤

黑色素瘤（MM）是來源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，是一類起源于神經(jīng)嵴的黑色素細(xì)胞惡性腫瘤。曾有體外研究表明，惡性黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)雌激素受體[25]。三苯氧胺是雌激素受體阻滯劑，可通過誘發(fā)凋亡以及對(duì)新生血管的抑制控制腫瘤生長。三苯氧胺可以單藥，更多的是聯(lián)合化療或生化治療用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

9血液系統(tǒng)疾病

激素尤其是皮質(zhì)類固醇激素在血液系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，很多化療方案中都有它的存在，如惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等。

目前，隨著人們對(duì)腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷深入，腫瘤的治療方法由單純的手術(shù)治療演變?yōu)榫C合治療，內(nèi)分泌治療在腫瘤的綜合治療中占有重要地位,尤其是對(duì)激素依賴性腫瘤,內(nèi)分泌治療的效果有時(shí)要優(yōu)于化療和放療。充分了解腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，合理的應(yīng)用內(nèi)分泌治療，不僅在抗腫瘤治療中起到消滅腫瘤細(xì)胞的作用，而且能減輕其他抗腫瘤治療引起的毒副作用，改善臨床癥狀，起到提高生活質(zhì)量的目的。

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2013-08-15