葉春美 石培民

(江蘇省泰興人民醫(yī)院血液科 江蘇泰興 225400)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是漿細(xì)胞克隆性惡性腫瘤，約占血液腫瘤10%，屬常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病年齡以50～70歲居多。由于MM患者發(fā)病年齡較大，一般自身?xiàng)l件差，傳統(tǒng)化療方案如MP、VAD、M2等常不能耐受化療而死于并發(fā)癥，故針對(duì)這一特點(diǎn)，我科采用反應(yīng)停聯(lián)合三氧化二砷治療多發(fā)性骨髓瘤14例，取得較好療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月～2012年1月我院共收治多發(fā)性骨髓瘤患者35例，其中14例采用了反應(yīng)停聯(lián)合三氧化二砷治療。入組病例患者年齡40～78歲，平均年齡62歲，其中男11例，女3例。所有入組病例均經(jīng)臨床骨髓涂片，血清M蛋白、影像學(xué)等檢查確診，均符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。均按Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中IgG型Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，IgA型Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，IgM型Ⅱ期1例。

1.2 治療方法 口服反應(yīng)停，起始劑量為100mg/天，睡前頓服，1周后逐漸加量至200mg/天;三氧化二砷10mg加5%葡萄糖500mL，靜滴，1～14天，28天為1個(gè)周期。2個(gè)療程后評(píng)價(jià)患者的療效及不良反應(yīng)。

1.3 療效判定 依據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)價(jià)療效［2］。直接指標(biāo):血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上。間接指標(biāo):①骨髓中漿細(xì)胞減少＞80%或降至5%以下;②血紅蛋白上升20g/L或紅細(xì)胞壓積上升0.06(不輸血情況下)持續(xù)1個(gè)月以上;③高血鈣(＞2.98mmol/L)降至正常;④血尿素氮(＞10.71mmol/L)降至正常;⑤日常生活自理狀況改善2級(jí)以上。部分緩解:符合直接指標(biāo)并且符合2項(xiàng)以上間接指標(biāo);進(jìn)步，直接指標(biāo)達(dá)到要求，血清或尿中M蛋白比治療前減少20% ～50%，或至少2項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求;無(wú)效:異常值均為達(dá)到進(jìn)步要求或只有2項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求，其中部分緩解與進(jìn)步者歸為有效。

2 結(jié)果

2.1 療效 14例患者中，部分緩解5例，占35.7%(5/14)，進(jìn)步6例，占42.9%(6/14)，無(wú)效3例(3/14)，占21.4%，總有效率占78.6%。

2.2 不良反應(yīng) 三氧化二砷常見(jiàn)不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、水鈉潴留、白細(xì)胞減少、肝功能損害，而反應(yīng)停主要不良反應(yīng)是指端麻木感、便秘、嗜睡、乏力、頭暈、四肢麻木、下肢水腫等。在14例患者中，惡心6例，嘔吐3例，中性粒細(xì)胞減少2例，便秘7例，嗜睡5例，口周及指端麻木5例，轉(zhuǎn)氨酶輕度異常及水腫l例，給予保肝、利尿、通便等對(duì)癥治療后恢復(fù)正常，未影響化療。

3 討論

MM的治療目前仍以聯(lián)合化療及干細(xì)胞移植為主，但MM患者老年居多，一般情況差，免疫力低，干細(xì)胞移植治療費(fèi)用貴，病死率高。傳統(tǒng)化療方案如MP、VAD、M2等雖在一定程度上延長(zhǎng)了生存時(shí)間，但激素使用使患者血糖不穩(wěn)定、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道潰瘍、深靜脈血栓形成、并發(fā)真菌感染等，多數(shù)人難以耐受。隨著人們對(duì)MM病因及腫瘤發(fā)生學(xué)研究的深入，人們提出了治療MM的新思路，不僅針對(duì)瘤細(xì)胞本身，更著眼于細(xì)胞因子、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、骨髓微環(huán)境對(duì)瘤細(xì)胞增殖分化的調(diào)節(jié)作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，MM骨髓微血管增多，其密度與惡性漿細(xì)胞的臨床侵襲及其增殖速度有關(guān)，表現(xiàn)在骨髓微血管密度(MVD)增加，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平增高，并與疾病的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)，抗血管新生治療已成為惡性血液病的新策略［3，4］。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停具有抗炎、免疫調(diào)控、抗血管生成等作用，并應(yīng)用于MM的治療。其主要通過(guò)以下機(jī)制對(duì)MM的瘤細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生抑制作用從而達(dá)到治療MM目的［5］:①通過(guò)骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合于基質(zhì)細(xì)胞，抑制IL-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)分泌上調(diào);②加強(qiáng)MM患者NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，從而進(jìn)一步殺傷骨髓瘤細(xì)胞;③抑制TNF-α及IL-6的產(chǎn)生;④通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用殺傷腫瘤細(xì)胞，提高CD8+T細(xì)胞水平，誘導(dǎo)產(chǎn)生γ-干擾素和IL-2，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷力。

研究表明，三氧化二砷通過(guò)抑制血管增生、誘導(dǎo)凋亡和調(diào)節(jié)免疫機(jī)制而抗骨髓瘤細(xì)胞。其作用機(jī)制如下［6，7］:①通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;②通過(guò)抑制血管增生，誘導(dǎo)凋亡和調(diào)節(jié)免疫機(jī)制而影響骨髓瘤細(xì)胞;③阻滯細(xì)胞周期而抑制骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng);④通過(guò)免疫介導(dǎo)作用使LAK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用增強(qiáng);⑤通過(guò)抑制MM細(xì)胞的粘附而減少I(mǎi)L-6分泌，從而抑制骨髓瘤細(xì)胞增生。

本研究應(yīng)用三氧化二砷聯(lián)合反應(yīng)停治療14例多發(fā)性骨髓瘤患者，5例部分緩解，6例進(jìn)步，總有效率78.6%。其副作用較少，主要表現(xiàn)為嗜睡、便秘、水腫、惡心嘔吐、輕度中性粒細(xì)胞減少、肝功能受損等，經(jīng)止吐、保肝、利尿、通便等治療后大多數(shù)患者可耐受，不影響化療，表明反應(yīng)停聯(lián)合三氧化二砷是治療MM的有效方案，尤其適用于老年患者。

［1］吳永吉.多發(fā)性骨髓瘤［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003.1353

［2］張之南，沈 娣.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.北京:科學(xué)出版社，1998.373-377

［3］Laroche M.Brousset P，Ludot I，et al，Increased vascularization in myeloma［J］.Eur J Haematol，2001，66:89

［4］袁宇宇，張星星，朱猗文.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究［J］.臨床血液病學(xué)雜志，2004，17(4):209

［5］袁 紅，張曉梅，劉凱鳳，等.沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2006，10(5):35

［6］張海燕，張曉紅，孫桂珍，等.三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性及復(fù)發(fā)性惡性血液病的臨床療效觀察［J］.臨床血液學(xué)雜志，2004，17(1):19

［7］黃曉珺，周宇紅，蔡 循，等.三氧化二砷對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的影響［J］.中國(guó)癌癥雜志，2000，10(6):499