權(quán)美平

(1.陜西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，陜西西安710062;2.渭南師范學(xué)院化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，陜西渭南714000)

物質(zhì)定量構(gòu)效關(guān)系(QSPR/QSAR/QSRR)的研究已成為化學(xué)、環(huán)境、生命、食品等學(xué)科研究中的一個(gè)前沿領(lǐng)域。作為定量結(jié)構(gòu)－性質(zhì)關(guān)系研究QSAR(quantitative structure－activity relationship)/QSPR(quantitative structure－property relationship)的一個(gè)重要分支，定量結(jié)構(gòu)－保留相關(guān)關(guān)系(quantitative structure－retention relationship，QSRR)的研究和應(yīng)用已成為色譜領(lǐng)域中的有用工具，用于解釋與預(yù)測(cè)各種物質(zhì)的色譜行為，在色譜科學(xué)領(lǐng)域越來越多地受到關(guān)注。溶質(zhì)的性質(zhì)對(duì)于氣相色譜分離有著至關(guān)重要的影響，因?yàn)槌巳苜|(zhì)本性以外的所有影響因素都可人為予以有效控制。氣相色譜保留指數(shù)(RI)作為溶質(zhì)分子微觀結(jié)構(gòu)的函數(shù)，通過物質(zhì)的定量結(jié)構(gòu)與RI的QSRR，可以顯示分子結(jié)構(gòu)的微觀參數(shù)與RI的遞變規(guī)律，預(yù)測(cè)保留值、選擇分離條件以及探索色譜保留機(jī)理。目前，QSRR方法已滲透到食品中的各個(gè)領(lǐng)域，尤其在酒類及食品中揮發(fā)類成分分析受到重視。食品中香氣成分極其豐富，以色譜/質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)為主的方法比較繁瑣，造成了許多分析上的不便，通過很多研究［1－5］的探索，利用 QSRR 法預(yù)測(cè)食品中香氣成分的保留行為，為分析工作者提供了一定的便利。在食品香味物質(zhì)的分析、監(jiān)測(cè)、體系評(píng)價(jià)及預(yù)報(bào)方面具有巨大的優(yōu)勢(shì)，能夠解決食品中傳統(tǒng)的化學(xué)研究方法難以解決的問題。因此，QSRR技術(shù)對(duì)于建立食品中此類化合物分子結(jié)構(gòu)與色譜保留之間的變化規(guī)律具有重要的意義。QSRR方法包括數(shù)據(jù)的收集、分子描述符的產(chǎn)生和選取、相關(guān)模型的建立和評(píng)價(jià);而數(shù)據(jù)收集多來源于前研究的目標(biāo)化合物的氣相色譜數(shù)據(jù)，所以后兩步對(duì)于建立穩(wěn)定可靠的模型至關(guān)重要。

1 QSRR中模型的關(guān)鍵、方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.1 建立QSRR中模型的關(guān)鍵——化合物描述符的選擇

化合物在色譜柱上的保留行為與該化合物分子結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，色譜保留指數(shù)(RI)的不同是基于溶質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和固定相性質(zhì)的宏觀反映。當(dāng)流動(dòng)相和固定相確定時(shí)，RI則只與溶質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)相關(guān)，即與溶質(zhì)分子間的作用能有關(guān)。分子間作用的本質(zhì)是分子間力——取向力、誘導(dǎo)力、色散力和氫鍵，通常以色散力(或氫鍵)為主，而這些分子結(jié)構(gòu)(作用力)可用不同的描述符(子)予以表達(dá)，目前用于分子結(jié)構(gòu)描述的主要有拓?fù)?、組成、幾何、靜電、量子化學(xué)和各種物化參數(shù)等描述符。盡管化合物的分子結(jié)構(gòu)可采用多種類型多個(gè)描述符進(jìn)行描述，然而影響保留指數(shù)變化的描述符只是其中的一部分，因此QSRR的構(gòu)建，化合物分子結(jié)構(gòu)的描述符的獲取占據(jù)著重要的位置。

1.2 常用建模方法

多元線性回歸模型(Multple Linear Regresion，MLR)［6］:是一種經(jīng)典的建模方法，它對(duì)自變量和因變量加以線性擬合得到最小二乘意義下的最佳結(jié)果，模型的擬合程度用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)回歸方法來評(píng)價(jià)。在線性回歸中，因變量與自變量間的相關(guān)方程是由各貢獻(xiàn)項(xiàng)的線性組合來表示的，方程變量的選擇取決于各參數(shù)對(duì)因變量的貢獻(xiàn)大小。目前QSRR在食品中的應(yīng)用很廣泛［7－9］。

偏最小二乘回歸模型(partial least squares regression，PLSR):是一種多因變量對(duì)多自變量的回歸建模方法，是一種比較完善的基于因子分析的多變量校正方法。它在考慮自變量的同時(shí)也考慮了因變量的作用，同時(shí)通過折衷各自空間內(nèi)的因子，使模型較好地同時(shí)描述自變量和因變量。該法可同時(shí)做雙線性分解，并將分解所得潛隱變量再做一次最小二乘擬合得到最終模型;并可同時(shí)對(duì)多個(gè)因變量建模，特別適應(yīng)在樣本容量小于變量數(shù)情況下回歸建模。該模型具有良好的穩(wěn)定性和泛化能力，目前在定量構(gòu)效關(guān)系建模中較為流行［4－5，10］。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(Neural Networks，NNs):神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種通過模擬生物神經(jīng)信號(hào)處理系統(tǒng)發(fā)展起來的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，廣泛用于模式識(shí)別、函數(shù)擬合、過程控制、圖形映射等領(lǐng)域。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Networks，ANN)模型［1］是通過對(duì)已知類別的訓(xùn)練集的擬合，來建立識(shí)別模型對(duì)未知樣本進(jìn)行分類和預(yù)測(cè)，ANN在多元校正及QSAR/QSPR研究應(yīng)用廣泛。此方法有很強(qiáng)的自學(xué)習(xí)、自適應(yīng)、處理非線性問題的能力及分布存貯與并行處理信息的能力等優(yōu)點(diǎn)，但缺點(diǎn)在于擬合程度和每個(gè)自變量對(duì)因變量的貢獻(xiàn)大小無法用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法來評(píng)價(jià)及其外推能力較弱，在沒有或遠(yuǎn)離訓(xùn)練樣本的自變量多維空間區(qū)域，預(yù)測(cè)誤差較大，所以運(yùn)用ANN建模，必須正確設(shè)置網(wǎng)絡(luò)的各參數(shù)，選擇合適的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和算法，使網(wǎng)絡(luò)處于良好的工作狀態(tài)。為克服ANN對(duì)變量的重要性不具備篩選能力而造成網(wǎng)絡(luò)龐大繁瑣的缺點(diǎn)，郭偉強(qiáng)［11］在應(yīng)用ANN時(shí)建議，可有效與回歸分析相結(jié)合，挑選出重要變量作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，不僅能保證選入變量的有效性和重要性，還可減少多余變量的引入所帶來額外誤差，使模型形式簡(jiǎn)單和優(yōu)化。ANN 已廣泛用于 QSAR 的研究中［12－13］，食品分析中也被采用［14］。

1.3 模型評(píng)價(jià)方法

1.3.1 模型基本評(píng)價(jià)原則 構(gòu)建的模型要求模型預(yù)測(cè)誤差小，精度高，穩(wěn)定性強(qiáng)，預(yù)測(cè)能力強(qiáng);所需參數(shù)少，物理意義明確，使用方便;符合統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)則(樣本數(shù)n/自變量m≥5)，新模型計(jì)算與預(yù)測(cè)所得到的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)測(cè)定值符合程度好，能切實(shí)為色譜工作者利用描述符研究氣相色譜分子保留行為提供了簡(jiǎn)單可行的方法。

1.3.2 模型預(yù)測(cè)能力及檢測(cè)方法 建立QSRR模型的重要目的是為了預(yù)測(cè)未知化合物的色譜保留行為，因此模型的預(yù)測(cè)能力比擬合更為重要。QSRR中，非交叉驗(yàn)證系數(shù)(相關(guān)系數(shù))與交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)被認(rèn)為是檢驗(yàn)所建模型質(zhì)量的判定依據(jù)，非交叉驗(yàn)證系數(shù)值能對(duì)數(shù)據(jù)本身的精確性與準(zhǔn)確度做出評(píng)判，交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)可檢測(cè)模型的穩(wěn)健程度。其中交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)(RLOO)用Jackknife法［15］對(duì)模型進(jìn)行穩(wěn)健性檢驗(yàn)，也稱留一法(Leave－one－out，LOO)交互校驗(yàn)(cross－validation，CV)，是目前較廣使用的模型檢驗(yàn)方法。留一法交互檢驗(yàn)指每次從已知樣本數(shù)n中抽出1個(gè)，用余下的(n－1)個(gè)來建立模型并預(yù)測(cè)抽出的樣本，直到n個(gè)樣本均被預(yù)測(cè)1次為止。建模時(shí)可得到的模型的相關(guān)系數(shù)(R)和交互校驗(yàn)的RLOO及模型預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)測(cè)定值的標(biāo)準(zhǔn)偏差(S)和交互校驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SCV)。當(dāng)RLOO值較大，而SCV值較小，可以判斷出此模型穩(wěn)定性和估計(jì)能力較高。

1.3.3 模型中變量的相關(guān)性檢驗(yàn) 另一種評(píng)價(jià)模型的穩(wěn)定性及是否存在自相關(guān)性方法，可用變異膨脹因子(variance inflation factors，VIF)［16］予以判定。如VIF=1，表明各自變量間完全不相關(guān);當(dāng)VIF＜5時(shí)，說明變量間沒有明顯的自相關(guān)性，所建模型是穩(wěn)定的;當(dāng)VIF＞5時(shí)，說明變量間存在明顯的共線性，所建模型不能用于估算與預(yù)測(cè)。

2 QSRR在食品中的研究概況

2.1 食品中分子描述符具備特點(diǎn)

分子描述符的選擇在QSRR建模中至關(guān)重要。作為分子描述符，必須能夠充分揭示分子的結(jié)構(gòu)信息，結(jié)構(gòu)選擇性高，有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)差異區(qū)分能力，與保留指數(shù)性質(zhì)相關(guān)性好以及計(jì)算簡(jiǎn)便等特點(diǎn)。但是，目標(biāo)化合物的不同會(huì)影響不同領(lǐng)域中描述子具有不同的特點(diǎn)，如化學(xué)與環(huán)境研究中具有致癌、致畸和劇毒作用的有機(jī)物(有機(jī)氯化物、有機(jī)磷化合物和有機(jī)磷酸酯類化合物)，對(duì)這類物質(zhì)的成功建模［10，17－18］可知:一種類型的指數(shù)就可以成功表征化合物的特性，源于其是一類同系物中多種同分異構(gòu)體的衍生物，結(jié)構(gòu)上具有相似性。而對(duì)于食品研究而言，大部分食品中呈香化合物種類繁多，僅靠一種類型的描述符難以充分表征分子結(jié)構(gòu)特征，反映食品中香氣成分分子的性質(zhì)變化及有效地揭示影響化合物色譜保留指數(shù)的本質(zhì)因素，所以，食品QSRR中的分子描述符有其特點(diǎn):多為2種或以上類型的描述符進(jìn)行結(jié)合［7－8，19－21］。

2.2 食品中分析中常用描述符

總結(jié)近幾年關(guān)于食品QSRR研究可知:以分子連接性指數(shù)［22］、電性距離矢量［23］、分子形狀指數(shù)［24］、電性拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)［25］等描述符最為常見。分子連接性指數(shù)是根據(jù)分子結(jié)構(gòu)計(jì)算得出的一種非經(jīng)驗(yàn)性參數(shù)，是表征化合物分子中各骨架原子排列、化學(xué)鍵連接方式的一種指數(shù);既能反映出分子的大小、表面積和體積，又能區(qū)分不同的異構(gòu)體;電拓?fù)錉顟B(tài)(E－State)指數(shù)是分子連接性理論創(chuàng)始人Kier和Hall提出的基于原子水平的二維分子描述子［26］，它既能反映各原子的價(jià)態(tài)和在分子中的拓?fù)洵h(huán)境，又能反映原子之間的電性相互作用。由于能反映電子結(jié)構(gòu)特性，可用于建立有機(jī)化合物理化、毒理性質(zhì)與分子結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)關(guān)系模型［27］。電性距離矢量則表達(dá)了不同類型的非氫原子在分子環(huán)境中的不同電性和連接方式的結(jié)構(gòu)特征，原子的連接關(guān)系、距離，可以反映誘導(dǎo)力和取向力的大小。而分子形狀指數(shù)是反映分子形狀或立體空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的一種參數(shù);常與別的指數(shù)結(jié)合使用［24，28－29］。不管哪種類型的描述符，只要能全面較好地表征目標(biāo)物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)特征，所構(gòu)建的分子拓?fù)渲笖?shù)包含了影響保留數(shù)據(jù)的本質(zhì)因素，它們之間就必然具有優(yōu)良的相關(guān)關(guān)系，最終確保模型建立的成功。

2.3 具體應(yīng)用

2.3.1 酒中香氣成分 秦正龍等［8］利用多元線性回歸方法，建立白酒中主要微量香味物質(zhì)醇和酯的拓?fù)渲笖?shù)Wn和極性指數(shù)P與醇和酯的保留時(shí)間的QSRR模型，它們的相關(guān)系數(shù)均大于0.99，且模型得到的計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值較好吻合，為預(yù)測(cè)醇和酯的保留時(shí)間、研究未知微量香味物質(zhì)提供了重要的參考依據(jù)。喬華等［30］由于引入描述符SEDs包含了三維分子結(jié)構(gòu)的大小、形狀、對(duì)稱性、電荷情況以及拓?fù)渲笖?shù)等對(duì)汾酒65種香味成分進(jìn)行分類并分別建立QSRR模型，結(jié)果顯示，所建模型的相關(guān)系數(shù)均大于0.969，表明香味成分保留時(shí)間與建模時(shí)引用參數(shù)具有良好相關(guān)性;交互驗(yàn)證的相關(guān)系數(shù)均大于0.932，說明所建模型穩(wěn)定性好，具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。馮子雅等［31］利用計(jì)算得到的分子連接性指數(shù)和電性拓?fù)鋺B(tài)指數(shù)對(duì)黑莓果酒香氣成分的成功建模，堵錫華等［9，29，32］對(duì)獼猴桃果酒香氣成分、香梨酒香氣成分和霞多麗干白葡萄酒香氣成分QSRR系列研究為研制和開發(fā)新型果酒、提高果酒品質(zhì)提供一定的參考依據(jù)。

2.3.2 其它食品類香氣成分 堵錫華等［24］基于多元回歸獲得對(duì)魚腥草揮發(fā)性成分的保留指數(shù)作出精確估算的保留相關(guān)模型，得到回歸方程的相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.991，交叉驗(yàn)證系數(shù)(RLOO)0.990，隨機(jī)抽取個(gè)別分子進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)值的相對(duì)平均誤差僅為1.52%，說明本法的預(yù)測(cè)能力較好。表明研究所采用的分子連接性指數(shù)、分子形狀指數(shù)和電性拓?fù)鋺B(tài)指數(shù)能合理和有效的表征魚腥草揮發(fā)性成分的保留指數(shù)，揭示了魚腥草揮發(fā)性成分的保留性質(zhì)變化規(guī)律。馮長(zhǎng)君等［19］采用價(jià)連接性指數(shù)(mXtv)、電性距離矢量(Mt)與儲(chǔ)良龍眼中揮發(fā)性化合物的保留指數(shù)(RI)關(guān)聯(lián)，最佳變量子集回歸建立的數(shù)學(xué)模型，模型相關(guān)系數(shù)為0.991，Jackknife法檢驗(yàn)交叉驗(yàn)證系數(shù)(RLOO)0.976，證明所建立模型具有良好穩(wěn)定性與預(yù)測(cè)能力，也說明這些描述子對(duì)龍眼揮發(fā)性成分的結(jié)構(gòu)表征是合理的，與保留指數(shù)之間存在密切相關(guān)關(guān)系。秦正龍等［7］用電性距離矢量和分子連接性指數(shù)對(duì)29個(gè)八角茴香揮發(fā)油分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，通過多元線性回歸及最佳變量子集方法建立QSRR模型。由于兩個(gè)指數(shù)聯(lián)合作用，能較全面地反映分子結(jié)構(gòu)特征，揭示影響化合物色譜保留的本質(zhì)因素，模型具有可接受的總體穩(wěn)健性及良好的預(yù)測(cè)能力。陳艷等［33］以價(jià)分子連接性指數(shù)、電性拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)和電性距離矢量為描述符建立的肉豆蔻精油揮發(fā)性組分QSRR模型，她以同樣方法建立的羅望子揮發(fā)性組分模型都表明［20］，這三種指數(shù)聯(lián)合能夠有效地揭示影響化合物色譜保留指數(shù)的本質(zhì)因素。吳菊花等［34］僅采用分子電性距離矢量(MEDV)一種描述符對(duì)棗香味成分的成功建模，表明MEDV矢量不只是應(yīng)用于具有相似結(jié)構(gòu)的同一類化合物的QSRR研究，在有機(jī)物QSRR研究上有較強(qiáng)的普適性［35］。將其用于天然產(chǎn)物揮發(fā)性組分的QSRR研究，對(duì)于天然產(chǎn)物中揮發(fā)性有機(jī)化合物的QSRR研究具有一定參考價(jià)值。這些對(duì)不同食品香氣成分QSRR研究的探索，為食品其它各種揮發(fā)性化合物保留指數(shù)的預(yù)測(cè)提供一種簡(jiǎn)便有效手段。

3 小結(jié)

隨著QSRR在化學(xué)、環(huán)境與生命等領(lǐng)域應(yīng)用的日趨廣泛，定量結(jié)構(gòu)－保留相關(guān)(QSRR)在食品分析中也不同程度的得到了應(yīng)用，為食品行業(yè)分析方法打開了新的局面、注入了新活力。但目前還處于起步階段，為深入研究，進(jìn)一步擴(kuò)大QSRR的應(yīng)用范圍，勢(shì)必需要計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)等學(xué)科領(lǐng)域的跟進(jìn)和輔助;以更方便快捷的計(jì)算和篩選出合適的描述符，這樣必將會(huì)促進(jìn)QSRR進(jìn)一步的發(fā)展和應(yīng)用，為食品資源綜合利用以及功能性食品的研發(fā)提供理論支持。

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