劉紅虹 羅生強 福軍亮 杜寧 宮嫚 王福生

一、概述

原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，以膽管的進行性炎癥、纖維化和多發(fā)性狹窄為主要病理特征。PSC的發(fā)病機制尚未闡明，可能與自身免疫功能紊亂、基因易感性以及膽管上皮細胞功能紊亂有關(guān)。多見于男性患者，比較典型的癥狀有乏力、皮膚瘙癢、右上腹不適和體重下降，約有50%患者可出現(xiàn)黃疸和肝、脾腫大，約45%PSC患者并無癥狀，僅在體檢時因發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶（ALP）升高而就診。PSC患者病情個體差異大，藥物治療的效果不明顯，大多數(shù)病人最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償[1]。

二、PSC的流行病學(xué)研究

PSC的流行病學(xué)研究報道主要來自西方國家。調(diào)查顯示，北歐PSC的發(fā)病率為10/100000[1～3]，歐洲南部和亞洲的患病人數(shù)為北歐的1/10100[4，5]。我國尚無PSC發(fā)病率的確切報道。PSC患者平均年齡在30～40歲之間，相對于其他自身免疫性疾病，大約2/3的PSC患者為男性。PSC的一個重要臨床特征為合并其他多種疾病，最主要合并炎性腸病（IBD），據(jù)報道大約62%～83%北歐PSC患者同時存在炎癥性腸病[2]，印度和歐洲南部約50%[4，6，7]，新加坡和日本偏低，約為20%～37%[5，8，9]。其中約80-90%炎性腸病為診斷明確的潰瘍性結(jié)腸炎，其余為Crohn病或不典型炎性腸病[10]。PSC患者合并其他自身免疫性疾病的報道也逐漸增加，大約6%～9%PSC患者合并自身免疫性肝炎[11～13]，約3.3%～36.4%PSC患者發(fā)展為膽管癌[6，8，14～16]，膽管癌的發(fā)病與地域有關(guān)，研究表明歐洲南部和亞洲地區(qū)不僅膽管癌的發(fā)病率較低，結(jié)腸癌和膽囊癌的發(fā)病率也較肝移植地區(qū)低[17，18]。

三、PSC的癥狀、體征、實驗室檢查及輔助檢查

（一）癥狀和體征 臨床表現(xiàn)不盡相同，典型的癥狀包括右上腹不適，疲乏，瘙癢和體重減輕。曾行膽道手術(shù)或ERC檢查患者容易誘發(fā)膽囊炎。部分患者無癥狀及陽性體征，常規(guī)化驗肝功能時發(fā)現(xiàn)本病。大約60%～80%患者伴有IBD，多為潰瘍性結(jié)腸炎（UC）[19～26]。幾乎半數(shù)患者體檢發(fā)現(xiàn)有黃疸和肝脾腫大。

（二）實驗室檢查 1.血清生化學(xué)：堿性磷酸酶升高最常見，正常的堿性磷酸酶水平并不能完全除外PSC，大部分患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高正常上限的2～3倍，但可能堿性磷酸酶正常。血清膽紅素水平多在正常水平，大約60%患者IgG水平升高至正常的1.5倍；2.自身抗體檢測：PSC患者血清中可檢測到多種自身抗體，包括抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）、抗平滑肌抗體、抗核抗體、抗內(nèi)皮細胞抗體、抗雙磷脂酰甘油抗體等。需要注意的是，上述自身抗體對PSC并無診斷價值，但ANCA陽性通常提示患者伴發(fā)有結(jié)腸病變[27]。

（三）輔助檢查 1.B超：部分PSC患者腹部B超無異常表現(xiàn)，41%患者腹部B超可見膽囊異常，包括膽管壁增厚，膽囊擴大，膽囊結(jié)石，膽囊炎；2.ERC和MRC：傳統(tǒng)上，ERC被認為是PSC診斷的金標(biāo)準[28，29]。然而，ERC是一種侵襲性操作，容易引起嚴重的并發(fā)癥，如胰腺炎和細菌性膽囊炎，對診斷大膽管性PSC有意義。而MRC為非侵襲性檢查手段，已經(jīng)成為確診PSC的常規(guī)檢查。MRC診斷PSC的敏感性≥80%，特異性≥87%[30，31]。大膽管PSC的診斷需要對肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)進行評估，典型的膽管表現(xiàn)為多灶性、短小環(huán)狀狹窄與正?；蜉p度擴張的膽管相交替，從而形成“串珠狀”改變。

四、PSC的診斷與鑒別診斷

（一）診斷 PSC的診斷缺乏特異性試驗，目前診斷PSC多采用Myens標(biāo)準[19]，主要依賴典型的淤膽表現(xiàn)和膽管造影，包括核磁共振膽管造影（MRC）或內(nèi)鏡逆行膽管造影（ERC）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影等，顯示具有典型的多灶性膽管狹窄和節(jié)段性的擴張為特征的膽管改變，并除外繼發(fā)性硬化性膽管炎。病理組織學(xué)上將PSC分為4期。I期：即門脈期（portal stage），炎癥改變僅僅局限在肝門區(qū)，包括淋巴細胞浸潤，有時為嗜中性粒細胞向膽管浸潤，膽管上皮變性、疤痕等，可以有不同側(cè)重的表現(xiàn)。典型的膽管周圍炎的表現(xiàn)是出現(xiàn)洋蔥樣向心性纖維組織增多。可以發(fā)現(xiàn)膽管上皮的血管化和膽管增生；II期：即門脈周圍期（periportal stage），病變發(fā)展到肝門周圍實質(zhì)的炎癥性改變，出現(xiàn)肝細胞壞死、膽管稀疏和門脈周圍纖維化；III期：即纖維隔形成期（septal stage），纖維化及纖維隔形成及（或）橋接狀壞死。肝實質(zhì)還表現(xiàn)為膽汁性或纖維化所致的碎屑樣壞死，伴有銅沉積。膽管嚴重受損或消失；IV期：即肝硬化期（cirrhotic stage）：出現(xiàn)膽汁性肝硬化的所有現(xiàn)象[20，21]。

小膽管PSC：約5%～10%PSC患者表現(xiàn)為孤立的小膽管病變。小膽管PSC具有典型的PSC生化與組織學(xué)改變，但膽管造影正常，其預(yù)后較好，但仍是一個進展性疾病，發(fā)展為大膽管PSC的比例仍未可知[21]；IgG4陽性硬化性膽管炎：代表一個獨立的疾病，血清IgG4>135mg/dl。

（二）鑒別診斷 主要與繼發(fā)性硬化性膽管炎（Secondary sclerosing cholangitis，SSC）相鑒別。SSC是一組臨床特征與PSC相似、但病因明確的疾病。常見病因包括膽總管結(jié)石、膽道手術(shù)損傷、肝外膽管腫瘤、肝移植相關(guān)缺血性膽管炎、肝動脈插管化療[主要是5-氟尿嘧啶（FU）]、反復(fù)發(fā)作的胰腺炎、腹部外傷等，罕見原因有自身免疫性胰腺炎、肝臟炎性假瘤、嗜酸性細胞膽管炎、肥大細胞膽管病、門靜脈高壓相關(guān)膽管病變、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)膽管病變、反復(fù)發(fā)作的化膿性膽管炎、囊性纖維化等[23，24]。其ERCP造影表現(xiàn)為膽管呈“串珠樣”或“枯枝樣”改變。SSC的臨床表現(xiàn)和膽管造影表現(xiàn)與PSC相似，特別是PSC患者既往有膽管手術(shù)或同時患有膽道結(jié)石或膽管細胞癌時，兩者的鑒別診斷有難度。因此，仔細的詢問病史資料和病程中是否伴發(fā)炎癥性腸道疾病對于兩者的鑒別尤其重要[24]。

五、PSC重疊綜合征

PSC重疊綜合征指PSC和其他免疫介導(dǎo)的肝臟疾病包括自身免疫性肝炎或自身免疫性胰腺炎同時發(fā)生。包括：

（一）PSC-AIH重疊綜合征 多發(fā)病于兒童及年輕人[32～40]，臨床表現(xiàn)、生化及組織學(xué)表現(xiàn)同自身免疫性肝炎，膽管造影顯示膽管改變與PSC相同。

（二）自身免疫性胰腺炎-硬化性膽管炎（Autoimmune Pancreatitis and PSC，AIP-SC）AIP-SC是一種以胰管狹窄，而胰腺局灶性或廣泛性的擴張，血清IgG4升高，淋巴漿細胞浸潤為特征的疾病，糖皮質(zhì)激素治療有效[41]。因為并不是全部患者均出現(xiàn)胰腺異常，故本病稱為IgG4相關(guān)性膽管炎更合理。最近一研究發(fā)現(xiàn)在127個確診為PSC的患者中9%血清IgG4升高，而且與血清IgG4正常的患者比較，血清堿性磷酸酶和膽紅素水平明顯升高[42]。

六、治療

對于PSC的治療，過去多采用大劑量UDCA，但最近一項長達5年的多中心研究應(yīng)用大劑量（28～30mg.kg-1.d-1）UDCA治療150例PSC患者，由于治療相關(guān)性死亡及嚴重的不良事件被終止[43]。因此，在2010年AASLD指南建議：對于成年P(guān)SC患者，不主張采用UDCA治療；對于PSC重疊綜合征的患者，建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。對于終末期患者，肝移植是唯一有效的治療方法。對于膽道狹窄的患者，建議以內(nèi)鏡擴張為初始治療，可同時放置或不放置支架。如果經(jīng)內(nèi)鏡治療不成功，應(yīng)該考慮經(jīng)皮膽管造影擴張膽道，可同時放置或不放置支架。內(nèi)鏡或經(jīng)皮治療效果不佳的顯著狹窄患者，如果無肝硬化，建議行手術(shù)治療。

七、展望

由于PSC的病因及發(fā)病機制方面的研究目前尚不完全清楚，有關(guān)PSC的一些重要問題仍有待于進一步研究。我們相信，隨著PSC發(fā)病機制的逐漸闡明，未來將會有更多新的治療手段應(yīng)用于臨床。

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