莊璘 劉嵐光

（上海市閔行區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 上海 201103）

地奧司明是一種黃酮類衍生物，對(duì)靜脈具有特異性的親和力，可以改善靜脈張力和淋巴引流，降低靜脈擴(kuò)張性和靜脈血瘀滯。在微循環(huán)系統(tǒng)，因其具有維生素P樣和C2樣抗炎作用，減少炎性物質(zhì)（如組胺、緩激肽、白三烯和前列腺素等）的釋放，從而降低毛細(xì)血管壁的滲透能力，起到治療毛細(xì)血管脆性的作用。因此，本品除在治療急慢性痔瘡方面具有良好的效果外，也用于治療慢性下肢靜脈功能不全，目前在國內(nèi)已普遍應(yīng)用。本文就上海市閔行區(qū)中醫(yī)醫(yī)院30例患者服用地奧司明片，出現(xiàn)肝功能異常的現(xiàn)象進(jìn)行討論，分析如下。

1 病例及觀察方法

選取2009年12月-2012年12月服用地奧司明片患者60例，皆因下肢靜脈曲張行剝脫術(shù)術(shù)后口服地奧司明片（馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：0.45 g/片，批號(hào)：090801，111003，110106，110451）進(jìn)行恢復(fù)治療，年齡45～65歲，男48例，女12例。藥物劑量及用法：每日2次，每次0.45 g，午餐和晚餐時(shí)各服用1次，除服用此藥外未服用其它藥物，服藥療程＜30 d。組1：服藥前30例常規(guī)檢查肝功能均有不同程度的異常，但皆未達(dá)到美國創(chuàng)傷外科協(xié)會(huì)（AAST）損害Ⅰ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。組2：服藥前30例常規(guī)檢查肝功能均無異常。60例均無既往藥物過敏史，甲型肝炎的急性抗體（HAV-IGM）陰性；兩對(duì)半陰性；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎抗體均陰性；免疫缺陷病毒抗體（HIV）陰性；梅毒抗體（TP）陰性；血脂、腎功能無異常；肝區(qū)無扣痛，余無異常。

2 結(jié)果

組2服藥前后以及停藥后平均肝功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。然而，組1服藥前后，肝功能指標(biāo)統(tǒng)計(jì)有顯著性差異（P＜0.05）。此外，組1中有7例有發(fā)熱、瘙癢和關(guān)節(jié)痛的臨床表現(xiàn)，而組2沒有。根據(jù)服藥后肝功能檢查指標(biāo)和臨床表現(xiàn)，可依據(jù)診斷為疑似藥物性肝炎或酶學(xué)異常。故囑停服地奧司明片，臥床休息，給予保肝降酶治療。保肝降酶藥物分為：①緩解炎癥類一般針對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）較高者，如甘利欣膠囊，每日3次，每次150 mg；美能，每日3次，每次1～2片。②降酶類對(duì)ALT和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高療效較好，如聯(lián)苯雙酯滴丸，每日3次，每次5粒；垂盆草顆粒，每日3次，每次10 g。③退黃類一般都具有酶誘導(dǎo)作用，對(duì)總膽汁酸（TBA）較高者效果佳，如熊去氧膽酸膠囊，每日3次，每次50 mg。④其它類，如肝泰樂，每日3次，每次3片，以及抗肝纖維化中藥單味藥或有效成份：丹參、當(dāng)歸、柴胡、桃仁、苦參和銀杏葉提取物等[1]。停藥后保肝降酶4周再次復(fù)查肝功能指標(biāo)，指標(biāo)均下降至服藥前水平（表1）。

表1 組1與組2服藥前后與停藥后平均肝功能指標(biāo)

3 討論

地奧司明為7位連有雙糖基的黃酮類藥物，目前廣泛應(yīng)用于臨床。該藥不良反應(yīng)較少，僅有少數(shù)輕微胃腸反應(yīng)和自主神經(jīng)紊亂，不良反應(yīng)發(fā)生率約3%，但均能迅速緩解，不必中斷治療[2]。循環(huán)系統(tǒng)藥物地奧司明致肝功能異常發(fā)生機(jī)制目前尚未清楚。但由于其主要代謝須經(jīng)一次肝腸循環(huán)，30例患者在服藥前皆ALT、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-GT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、TBA偏高，不排除有肝腸循環(huán)障礙的可能。同時(shí)，因其14%經(jīng)尿排泄，代謝產(chǎn)物為酚酸、馬尿酸[3]，從而導(dǎo)致服藥后尿酸普遍增高。再則，自主神經(jīng)紊亂在其中起著重要的作用[4]，自主神經(jīng)功能異常（autonomic dysfunction, AD）的患者如一氧化氮等血管擴(kuò)張物質(zhì)會(huì)顯著升高，同時(shí)肝臟清除能力降低，造成內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張和系統(tǒng)血管阻力降低、血容量再分布異常，反射性誘導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而加重了疑似肝損害的各種異常表現(xiàn)。此外，也有可能是多種機(jī)制致肝損害重疊呈放大效應(yīng)，出現(xiàn)肝功能指標(biāo)升高。

在臨床應(yīng)用地奧司明時(shí)要注意觀察有無肝功能異常的情況，并在服用期間行肝功能檢查，如出現(xiàn)發(fā)熱、疲倦、虛弱無力、不知原因的腹痛、食欲不振、瘙癢、關(guān)節(jié)痛和皮膚黃化等體征或癥狀，應(yīng)立即停藥并向醫(yī)師報(bào)告。臨床藥師應(yīng)在應(yīng)用期間密切監(jiān)控患者是否出現(xiàn)肝損傷的癥狀或征兆，做好藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。同時(shí)對(duì)患者的肝損害情況進(jìn)行評(píng)估并提供保肝降酶治療。本文報(bào)道意在提示使用地奧司明片過程中要加強(qiáng)肝功能異常患者的監(jiān)測(cè)，避免肝臟功能惡化。也建議有關(guān)部門調(diào)整本藥品說明書中的禁忌事項(xiàng)，標(biāo)明肝功能不全者慎用。

[1] 胡義揚(yáng). 中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2005, 9(7): 18-22.

[2] 周璐. 地奧司明[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2007, 26(10): 1235-1236.

[3] Ibegbuna V, Nicolaides An, Sowade O, et al. Venous elasticity after treatment with daflon 500 mg[J]. Angiology, 1997,48(1): 45-49.

[4] 王莉, 鄒志強(qiáng). 肝硬化患者的自主神經(jīng)功能異常研究進(jìn)展[J]. 中華肝臟病雜志, 2011, 19(10): 798-800.